近日，以封面形式發(fā)表在《Science Signaling》上的一篇論文報(bào)道：CAR-T細(xì)胞中幾乎被忽視的部分，對(duì)其攻擊癌細(xì)胞的行為產(chǎn)生了驚人的強(qiáng)烈影響，包括治療安全性和有效性。

期刊封面(圖片來(lái)源 science)

而該部分正是CAR結(jié)構(gòu)中被稱(chēng)為共刺激結(jié)構(gòu)域的T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)單元，去年批準(zhǔn)用于治療白血病和淋巴瘤的兩種CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品Yescarta和Kymriah，分別代表了兩種不同的形式——CD28和4-1BB。

兩種常見(jiàn)CAR設(shè)計(jì)的深入剖析

Alex Salter(左)和他的導(dǎo)師Stanley Riddell博士領(lǐng)導(dǎo)了該研究(圖片來(lái)源 fredhutch)

值得注意的是，這項(xiàng)來(lái)自Fred Hutch的最新研究是行業(yè)內(nèi)第一次深入比較臨床應(yīng)用上使用的兩種常見(jiàn)CAR設(shè)計(jì)。

雖然CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在惡性血液腫瘤領(lǐng)域顯示出了強(qiáng)大的治療潛力，但到目前為止，研究人員尚未徹底弄清楚該突破性療法能夠起到抗癌反應(yīng)的潛在生物學(xué)途徑。而了解這些途徑對(duì)于設(shè)計(jì)未來(lái)幾代的CAR-T細(xì)胞非常重要，包括減少其副作用，預(yù)防治療后復(fù)發(fā)，并使其有效的對(duì)抗更常見(jiàn)的癌癥，如實(shí)體瘤。

CARs是合成受體，工程化T細(xì)胞的一部分，其能夠幫助T細(xì)胞準(zhǔn)確識(shí)別癌細(xì)胞。需要注意的是，不同CAR-T細(xì)胞中的CAR結(jié)構(gòu)是不同的，而這有可能導(dǎo)致治療癌癥安全性和有效性的差異。在最新發(fā)表的這篇論文中，來(lái)自Fred Hutch的團(tuán)隊(duì)研究了兩種最常用的共刺激結(jié)構(gòu)域構(gòu)建的CAR之間的差異。

具體而言，他們研究了這兩種CAR設(shè)計(jì)(稱(chēng)為CD28和4-1BB)如何發(fā)信號(hào)通知其T細(xì)胞動(dòng)員抗癌，以及它們?nèi)绾斡绊慣細(xì)胞在體外和小鼠體內(nèi)對(duì)人類(lèi)癌細(xì)胞的行為和有效性。

兩種類(lèi)型的CAR引發(fā)相同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，其中CD28 CAR設(shè)計(jì)顯示出更快更強(qiáng)的活性，4-1BB CAR則顯示出了更慢和更溫和的激活(圖片來(lái)源 fredhutch)

結(jié)果，研究人員發(fā)現(xiàn)兩種類(lèi)型的CAR都引發(fā)了相同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，但信號(hào)的時(shí)間和強(qiáng)度各不相同，其中CD28 CAR設(shè)計(jì)顯示出更快更強(qiáng)的活性，4-1BB CAR則顯示出了更慢和更溫和的激活。而且在淋巴瘤小鼠模型中的進(jìn)一步測(cè)試顯示4-1BB CAR在清除癌細(xì)胞方面更有效。

CD28 CAR VS 4-1BB CAR(圖片來(lái)源 science)

研究人員還發(fā)現(xiàn)：

1. T細(xì)胞中被稱(chēng)為L(zhǎng)ck的信號(hào)蛋白在CD28 CAR設(shè)計(jì)中能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞應(yīng)答的強(qiáng)度，并且研究人員可以操縱它以微調(diào)CD28 CAR的響應(yīng)。

2. 4-1BB CAR-T細(xì)胞顯示出與T細(xì)胞記憶相關(guān)的基因的更高表達(dá)，表明4-1BB CAR信號(hào)傳導(dǎo)可以產(chǎn)生存活時(shí)間更長(zhǎng)并且能夠維持其抗癌作用的T細(xì)胞。

此外，這還是第一個(gè)使用質(zhì)譜來(lái)測(cè)量臨床相關(guān)T細(xì)胞中數(shù)千種蛋白質(zhì)被激活以實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞功能的論文。研究中使用質(zhì)譜對(duì)涉及T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)進(jìn)行了全面分析，其中的共同作者，F(xiàn)red Hutch的Amanda Paulovich博士是該領(lǐng)域的一位專(zhuān)家。

Paulovich表示，希望通過(guò)開(kāi)發(fā)一套針對(duì)T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的磷酸化蛋白的靶向檢測(cè)，以幫助推進(jìn)免疫治療領(lǐng)域的發(fā)展，為患者開(kāi)發(fā)出更有效的CAR-T細(xì)胞療法。

開(kāi)發(fā)更優(yōu)的CAR結(jié)構(gòu)

目前，Novartis和Gilead/Kite都在積極的為他們的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品尋求更廣泛的血液腫瘤適應(yīng)癥，其中Gilead更偏愛(ài)于挑戰(zhàn)實(shí)體瘤。雖然Gilead的Yescarta使用的CD28共刺激結(jié)構(gòu)域，但該公司已經(jīng)與輝瑞達(dá)成了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)合作：

以評(píng)估在研組合療法Yescarta加輝瑞的完全人源化4-1BB激動(dòng)劑單克隆抗體utomilumab在難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者中的安全性和有效性。在臨床前模型中，該抗體顯示能增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。

對(duì)此，Gilea/Kite細(xì)胞治療研究高級(jí)副總裁Peter Emtage向STAT表示，他們相信這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了使用不同的共刺激結(jié)構(gòu)域以達(dá)到最優(yōu)狀態(tài)，激活T細(xì)胞抗癌潛力，從而滿足不同患者群體的治療需求。并補(bǔ)充道，Kite正在專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)和改進(jìn)其在研產(chǎn)品的T細(xì)胞共刺激結(jié)構(gòu)域。

另外，在今年的ASCO年會(huì)上，來(lái)自北京的生物技術(shù)創(chuàng)業(yè)公司藝妙神州(ImmunoChina Pharmaceutical )的科學(xué)家們報(bào)告了47例B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者接受CAR-T治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

而這是全球首次在同一工藝下，對(duì)兩種不同的CAR分子臨床安全性和有效性進(jìn)行臨床研究。其中所有28例患者接受4-1BB CAR-T治療后均經(jīng)歷了客觀緩解(ORR為100%)。接受CD28 CAR-T治療的17名患者中有15名患者經(jīng)歷了客觀緩解(ORR為88%)。

而且4-1BB外周血CAR-T峰值要顯著高于CD28組，這可能預(yù)示著持續(xù)的療效。安全性方面，5例患者發(fā)生了III-IV級(jí)的CRS，且全部出現(xiàn)在CD28組。

但在該論文中，研究人員指出，他們的研究結(jié)果并不意味著兩種CAR設(shè)計(jì)的治療效果更好，但確實(shí)能夠支持臨床上觀察CAR如何在患者中發(fā)揮作用，并提供有關(guān)為什么一些患者在接受CAR-T治療后會(huì)出現(xiàn)更強(qiáng)的副作用的見(jiàn)解，以及為什么有些患者在治療后會(huì)經(jīng)歷復(fù)發(fā)。

而且除了吉利德和諾華正在進(jìn)行的關(guān)于優(yōu)化CAR-T細(xì)胞的共刺激分子的研究外，像Sadelain博士這樣的學(xué)術(shù)實(shí)驗(yàn)室也在緊追不舍。我們相信，不久的將來(lái)會(huì)設(shè)計(jì)出更安全、更有效的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品。(生物谷Bioon.com)

參考出處：

https：//www.statnews.com/2018/08/21/car-t-cancer-costimulatory-domain-molecule/

https：//medicalxpress.com/news/2018-08-in-depth-profile-car-t-cell-immunotherapy.html

https：//www.fredhutch.org/en/news/center-news/2018/08/car-t-cell-design.html

DOI： 10.1126/scisignal.aat6753