近20年來，國際上復(fù)方化學(xué)藥物不斷上市，這一研發(fā)模式也因?yàn)榭茖W(xué)組方、解決臨床實(shí)際問題、有循證醫(yī)學(xué)研究支持等而愈發(fā)顯得生機(jī)勃勃。2015年8月，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》，重申“鼓勵(lì)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新”。在這一背景下，復(fù)方藥物的研發(fā)將越來越受到各藥物研究者的重視和喜愛。

復(fù)方藥物成為全球新藥研發(fā)的方向之一

由于新分子實(shí)體藥物研發(fā)的高成本與低產(chǎn)出，2000年前后FDA、EMA、日本等相繼出臺(tái)了復(fù)方藥物研發(fā)的指導(dǎo)性文件。此后，國際制藥巨頭紛紛加大復(fù)方藥物的研發(fā)力度，使其成為全球新藥創(chuàng)制的一個(gè)重要支撐點(diǎn)。2000年-2015年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了15個(gè)治療高血壓的藥物，其中9個(gè)屬于復(fù)方制劑(見表1) 。抗高血壓藥物是心血管病藥物的第一大品種，預(yù)測(cè)2017年全球市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到326億美元。隨著主要產(chǎn)品專利相繼到期，傳統(tǒng)高血壓?jiǎn)嗡幨袌?chǎng)將出現(xiàn)下滑，增長主要來自復(fù)方制劑。

在糖尿病治療領(lǐng)域，隨著新型降糖藥物二肽基肽酶-4 (DPP-4) 抑制劑、鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2( SGLT-2) 抑制劑的不斷問世，與它們組成的復(fù)方藥物也越來越多(見表2) 。其中，SGLT-2 抑制劑為藥理機(jī)制最新的口服降糖藥，從首個(gè)藥物上市至今不過5 年，然而與之相組合的復(fù)方接連推出。

在艾滋病治療領(lǐng)域，美國吉利德公司(Gilead Science)以新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑恩曲他濱(Emtricitabine)、替諾福韋(Tenofovir)為組方基礎(chǔ)，開發(fā)出一系列復(fù)方產(chǎn)品(見表3)，一舉成為該領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者。

復(fù)方藥物的市場(chǎng)表現(xiàn)同樣不俗。葛蘭素史克公司研制的復(fù)方氟替卡松/沙美特羅氣霧噴劑成為“重磅炸彈”級(jí)藥物，2004年其全球藥品銷售排名位居第3位，2009年后多年維持約80億美元的年銷售額，創(chuàng)造了復(fù)方藥物的市場(chǎng)奇跡。2014 年6月-2015年6月，復(fù)方氟替卡松/沙美特羅氣霧噴劑的處方量為1360萬份，全球排名第2。

吉利德公司在核苷酸NS5B 聚合酶抑制劑Sofosbuvir的基礎(chǔ)上迅速開發(fā)出二聯(lián)復(fù)方Harvoni，是第一個(gè)用于治療基因1型丙型肝炎、不需要聯(lián)合干擾素的口服復(fù)方藥物，由Sofosbuvir與蛋白酶NS5A抑制劑Ledipasvir組成。本品于2014 年10 月上市，1年的銷量就超過120億美元。據(jù)最新消息，Harvoni 獲FDA 批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)證，可用于基因4/5/6型丙肝和合并HIV 感染的治療，未來市場(chǎng)更是不可估量。

復(fù)方藥物研發(fā): 滿足需求，彰顯價(jià)值

全球復(fù)方藥物紛至沓來，市場(chǎng)表現(xiàn)也很給力，這一現(xiàn)象發(fā)人深思，分析其中的原因，也許能讓我們有所啟迪。

全新結(jié)構(gòu)藥物研發(fā)越來越難，一些上市新藥療效乏善可陳進(jìn)入21 世紀(jì)以來，NME 藥物研發(fā)成本越來越高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，國際上開發(fā)一個(gè)NME 新藥的平均成本大約為26 億美元，巨額的代價(jià)使得企業(yè)在選擇研發(fā)方向上變得越來越謹(jǐn)慎。另一方面，一些花費(fèi)巨資研發(fā)出的新藥上市后表現(xiàn)不佳，療效難以達(dá)到或超越現(xiàn)有藥物，有一些藥物因?yàn)槎靖弊饔?、療效不佳等而被迫撤?見表4) 。因此，為降低開發(fā)成本和風(fēng)險(xiǎn)，各國制藥企業(yè)均加大了復(fù)方藥物的研發(fā)力度，以自身擁有的核心單方產(chǎn)品為基礎(chǔ)，開發(fā)復(fù)方以拓展市場(chǎng)空間。

表4 近年上市后撤市的單藥品種

由于疾病的復(fù)雜性，單方藥物在臨床上常不能很好地控制疾病心血管疾病的危險(xiǎn)因素很少是單個(gè)存在的，2個(gè)以上危險(xiǎn)因素的協(xié)同致病作用更為常見。2003年英國倫敦大學(xué)Wald教授提出多效藥片(Polypill) 的概念，即在1粒藥片中混合3種或更多藥物來預(yù)防心血管疾病，包括降血壓藥、降膽固醇藥、小劑量阿司匹林及葉酸。它曾被英國醫(yī)學(xué)雜志評(píng)價(jià)為50年來最重要的發(fā)現(xiàn)之一。Wald 根據(jù)150多項(xiàng)研究資料演算，Polypill可使缺血性心臟病發(fā)生率降低88%、卒中發(fā)生率降低80%。2004年輝瑞公司推出復(fù)方氨氯地平/阿托伐他汀片(Caduet)，開啟了心血管疾病多因素干預(yù)的復(fù)方模式。Caduet不僅能提高服藥依從性、同時(shí)降低血壓和血漿膽固醇外，而且可以顯著降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)。2型糖尿病病理機(jī)制復(fù)雜，目前任何一種單藥都很難使患者血糖得到持久控制。因此，以二甲雙胍為基礎(chǔ)的二聯(lián)降糖藥物組方合理，針對(duì)臨床需求，具有較好的市場(chǎng)前景和臨床應(yīng)用價(jià)值。

聯(lián)合用藥方案的推廣給復(fù)方藥物提供了關(guān)于高血壓治療的機(jī)會(huì)，聯(lián)合用藥已成為控制血壓的基本方法，為了達(dá)到目標(biāo)血壓水平，許多患者需要服用2種或以上的降壓藥物。歐美及中國高血壓防治指南均推薦優(yōu)化聯(lián)合治療方案，因此，市場(chǎng)上便出現(xiàn)氨氯地平/纈沙坦、氨氯地平/奧美沙坦、氨氯地平/培哚普利等復(fù)方產(chǎn)品。根據(jù)成熟的艾滋病聯(lián)合治療方案開發(fā)復(fù)方制劑、簡(jiǎn)化治療程序就是一種明確的臨床需求，在新型高效抗HIV藥物問世的條件下，三合一、四合一的抗HIV復(fù)方可提供一個(gè)完整的、多靶點(diǎn)治療方案。吉利德公司抓住了這一契機(jī)，大力發(fā)展復(fù)方戰(zhàn)略，其中三合一的Atripla 是艾滋病藥物市場(chǎng)最成功的產(chǎn)品，2013年銷售額達(dá)37億美元。

增效、減毒或/和提高依從性是復(fù)方藥物研發(fā)的基本原則復(fù)方藥物研發(fā)的基本原則是增效、減毒或/和提高用藥依從性，如能兼具增效與減毒，無疑值得大力開發(fā)。例如，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS) 抑制劑是常見的抗高血壓藥物，長期服用易致高血鉀，噻嗪類利尿劑長期應(yīng)用易致低血鉀，故RAAS抑制劑聯(lián)合氫氯噻嗪是一種“絕配”，既可抵消對(duì)血鉀的不利影響，又可協(xié)同降壓。因此，市場(chǎng)上由腎素抑制劑+氫氯噻嗪、ACEI+氫氯噻嗪、ARB+氫氯噻嗪組成的復(fù)方產(chǎn)品“層出不窮”，多達(dá)幾十種。高血壓是終身疾病，復(fù)方降壓藥既減少了患者服用單藥的數(shù)量、簡(jiǎn)化了治療方案，又減輕了藥物不良反應(yīng)，降低了用藥成本、提高了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。

大視野、大格局下的復(fù)方新藥創(chuàng)制

國際大型制藥公司不僅是“重磅炸彈”級(jí)藥物的主要研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)，它們?cè)谒幤费邪l(fā)和投入上的走勢(shì)和策略也是全球制藥行業(yè)的風(fēng)向標(biāo)。曾排名全球制藥企業(yè)第一的瑞士諾華公司是復(fù)方藥物研發(fā)領(lǐng)域的一面旗幟。纈沙坦、阿利吉侖均是諾華的NME藥物，諾華公司相繼推出系列復(fù)方產(chǎn)品，如前述纈沙坦/氫氯噻嗪、纈沙坦/氨氯地平以及阿利吉侖/氨氯地平、阿利吉侖/氨氯地平/氫氯噻嗪等。其中，纈沙坦/氨氯地平還是全球第一個(gè)ARB/CCB復(fù)方制劑。諾華通過開發(fā)一系列復(fù)方，與單方形成互補(bǔ)，幾乎占據(jù)降壓藥市場(chǎng)的半壁江山。展望未來，全球復(fù)方藥物研發(fā)方興未艾，新的復(fù)方產(chǎn)品已經(jīng)在路上，而心血管病治療領(lǐng)域更是引人注目。

當(dāng)前，復(fù)雜疾病的藥物治療策略正由單一機(jī)制、單一靶點(diǎn)向多機(jī)制、多靶點(diǎn)協(xié)同治療轉(zhuǎn)移，鼓勵(lì)開發(fā)組方合理、充分論證、臨床價(jià)值顯著的復(fù)方藥物是一個(gè)明智之舉。站在國際競(jìng)爭(zhēng)的高度看，復(fù)方藥物研發(fā)模式為我國生物醫(yī)藥行業(yè)的跨越式發(fā)展提供了良機(jī)，我國制藥企業(yè)可以有所作為，依葉即是一個(gè)很好的例子，諾華的成功也值得我們借鑒。復(fù)方藥物研發(fā)如何搶得先機(jī)，值得我國醫(yī)藥科研人員認(rèn)真思考。在以互聯(lián)網(wǎng)為基礎(chǔ)的醫(yī)藥大數(shù)據(jù)時(shí)代，醫(yī)院及患者用藥信息空前豐富，其中也蘊(yùn)藏著復(fù)方藥物創(chuàng)新的線索。這需要我們利用專業(yè)思維去收集和分析，需要有一雙敏銳的眼睛，善于捕捉用藥需求，發(fā)現(xiàn)臨床實(shí)際問題和尋找解決方案。

值得注意的是，有一種真正意義上的復(fù)方藥物創(chuàng)新，它不是針對(duì)已知適應(yīng)證的2個(gè)(或以上) 成熟藥物的簡(jiǎn)單組合，而是含有探索未知內(nèi)容的大膽組方。如表5所示，我們可以根據(jù)復(fù)方中組份是否均為上市藥物、組份藥物適應(yīng)證是否已批準(zhǔn)，將復(fù)方制劑大體分為2大類。

Ⅰ類是不改變?cè)羞m應(yīng)證的普通復(fù)方制劑，此類復(fù)方，尤其是Ⅰa 類最多見，在臨床上需要證明的是藥物組份療效能夠產(chǎn)生相加或協(xié)同，并且不增加安全性問題。Ⅱ類是復(fù)方中至少有一個(gè)組份為未上市藥物，或雖然皆為上市藥物但其中有組份針對(duì)未獲批準(zhǔn)的適應(yīng)證(新適應(yīng)證) 或能夠取得既往未知的臨床療效。顯然，Ⅱ類復(fù)方藥物的創(chuàng)新度高于Ⅰ類。按此分類標(biāo)準(zhǔn)，Entresto 和依葉分別屬于Ⅱa 類和Ⅱb 類，是目前國內(nèi)外市場(chǎng)上為數(shù)不多的具有獨(dú)特創(chuàng)新內(nèi)涵的復(fù)方藥物。Ⅱ類復(fù)方藥物也將給我國藥品注冊(cè)審評(píng)帶來挑戰(zhàn)。

雖然我國制藥企業(yè)有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的單方藥物較少，但這并不妨礙我們?cè)趶?fù)方領(lǐng)域的探索。目前國際上許多化學(xué)藥物的專利已經(jīng)或即將到期，與其低水平搶仿制，不如下功夫進(jìn)行充分的市場(chǎng)調(diào)研，開發(fā)附加值更高的復(fù)方產(chǎn)品，并積極開展大規(guī)模上市后臨床研究，打造屬于自己的重磅產(chǎn)品。

參考資料：

1. Amlodipine/Atorvastatin: a review of its use in the treatment of hypertension and dyslipidaemia and theprevention of cardiovascular disease

2. A strategy to reduce cardiovascular disease bymore than 80%

3. 中國高血壓防治指南