本周的《科學(xué)》子刊《Science Translational Medicine》上，刊登了一項引人關(guān)注的研究。一支跨國團隊發(fā)現(xiàn)，肥胖不止是代謝異常，它背后可能還涉及到了神經(jīng)通路異常……

▲本研究登上了同期的《Science Translational Medicine》封面（圖片來源：《Science Translational Medicine》）

這項研究的起點在于一種叫做“瘦素”的分子。在動物攝入脂肪后，體內(nèi)就會分泌瘦素，并告訴大腦，自己已經(jīng)飽了。這原本是一種極其高效的飲食調(diào)控機制，卻在部分肥胖患者體內(nèi)出現(xiàn)了反常——這些患者血液中的瘦素水平極高，但就是控制不住想吃的沖動。這又是為什么呢？

為了回答這個問題，研究人員先讓小鼠吃上幾周高脂飲食，產(chǎn)生肥胖癥狀，再研究它們的大腦中是否出現(xiàn)了什么不一樣的地方。研究發(fā)現(xiàn)，一種叫做MMP-2蛋白酶在下丘腦里得到了激活。后續(xù)的發(fā)現(xiàn)令人驚訝：MMP-2竟然會在大腦里破壞瘦素的受體，讓它們無法起效！

也就是說，盡管瘦素想告訴大腦自己已經(jīng)吃飽了，但負責(zé)通風(fēng)報信的受體卻被MMP-2破壞，無法傳遞信息。這樣一來，小鼠自然無法控制住自己的食欲……

▲本研究的圖示（圖片來源：University of California San Diego）

通過其他實驗，科學(xué)家們證實了這一模型。首先，他們給瘦素受體加上了標(biāo)記，并發(fā)現(xiàn)MMP-2的確會破壞它們的功能。其次，生化實驗也證實MMP-2的確會把瘦素受體給“切碎”；而當(dāng)小鼠體內(nèi)的MMP-2通過基因編輯手段得到移除之后，小鼠的瘦素受體就能保持完整。即便是高脂飲食下，它們也能控制住自己的體重。

“我們打開了代謝類疾病研究的新領(lǐng)域，”本研究的共同第一作者Rafi Mazor博士說道：“我們需要問，在瘦素及其受體的通路之外，還有哪些類似的‘破壞性’調(diào)控？它們的后果是什么？”

▲缺乏MMP-2的小鼠，在高脂飲食下，體重有明顯減輕（圖片來源：《Science Translational Medicine》）

研究人員們也發(fā)現(xiàn)，如果抑制MMP-2，瘦素就還能與其受體相結(jié)合，產(chǎn)生其應(yīng)有的效果。這也給未來的減肥藥開發(fā)指明了一條方向。下一步，研究人員們期待在人類的腦細胞里確認存在同樣的機制。如果能夠在人體內(nèi)證實MMP-2抑制劑的安全性與有效性，也許我們就能逆轉(zhuǎn)對瘦素的抵抗，控制肥胖患者的食欲。

本文題圖來自Pixabay。

參考資料：

[1] R Mazor et al., (2018) Cleavage of the leptin receptor by matrix metalloproteinase–2 promotes leptin resistance and obesity in mice, Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aah6324

[2] Found: A destructive mechanism that blocks the brain from knowing when to stop eating, Retrieved August 24, 2018, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-08/uoc--fad081518.php

原標(biāo)題：Science子刊封面：吃太胖，可能是種”神經(jīng)病“？