最近，素有“諾貝爾風(fēng)向標(biāo)”之稱的拉斯克獎(jiǎng)將“基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)”授予了兩位在表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域做出卓越貢獻(xiàn)的科學(xué)家C. David Allis教授與Michael Grunstein教授。他們?cè)诮M蛋白領(lǐng)域做出的突破性貢獻(xiàn)不但加深了人類對(duì)遺傳的理解，還在臨床上帶來(lái)了重要的應(yīng)用。目前一些抗癌藥物背后的機(jī)理，正與表觀遺傳學(xué)息息相關(guān)。

C. David Allis教授（左）與Michael Grunstein教授（右）（圖片來(lái)源：Images courtesy of Albert and Mary Lasker Foundation）

在這些藥物中，一類叫做EZH2抑制劑的分子受到了新藥研發(fā)人員的關(guān)注。EZH2是PRC2復(fù)合體的一部分，參與了組蛋白的甲基化修飾過(guò)程，協(xié)助抑制基因表達(dá)。過(guò)去的一些研究發(fā)現(xiàn)，如果細(xì)胞內(nèi)的EZH2水平過(guò)高，抑癌基因的表達(dá)就會(huì)得到抑制，提高癌癥風(fēng)險(xiǎn)。在實(shí)體瘤中，我們經(jīng)常能看到EZH2的過(guò)度活躍。通過(guò)抑制EZH2，我們就有望恢復(fù)抑癌基因的表達(dá)，控制癌癥。

不幸的是，盡管人們?cè)贓ZH2抑制劑的研發(fā)上投入了大量時(shí)間與金錢，目前EZH2抑制劑的療效卻依然不盡如人意。我們是在哪里做錯(cuò)了嗎？

這是一項(xiàng)“全華班”的研究（圖片來(lái)源：《細(xì)胞》）

在今日發(fā)表于頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》的一項(xiàng)研究中，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉課題組、丁健課題組和譚敏佳課題組聯(lián)合對(duì)這一難題進(jìn)行了攻關(guān)，并取得了極為重要的進(jìn)展。上海藥物所的官方新聞稱，該研究“極大地拓展了這類抑制劑的臨床應(yīng)用空間”。

那這項(xiàng)突破是怎么完成的呢？首先，研究人員們想要知道，為啥EZH2抑制劑在許多癌癥里不管用。他們?cè)?3種不同的癌癥細(xì)胞系里使用了兩款已得到驗(yàn)證的EZH2抑制劑EPZ-6438與GSK126，并發(fā)現(xiàn)這種療法是否起效，很大程度上依賴于癌癥類型。在血液癌癥中，不少細(xì)胞系都對(duì)藥物有所響應(yīng)；而實(shí)體腫瘤的收效則甚微。這與之前的觀察一致。

H3K27的乙酰化水平與EZH2抑制劑耐藥性的關(guān)系（圖片來(lái)源：《細(xì)胞》）

進(jìn)一步的深挖，則發(fā)現(xiàn)了兩類癌癥細(xì)胞的不同。在那些對(duì)EZH2抑制劑敏感的細(xì)胞里，H3K27的乙?；綆缀鯖](méi)有明顯區(qū)別；而在對(duì)EZH2抑制劑不敏感的細(xì)胞里，H3K27的乙酰化水平有顯著上升。這一發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)。

也許有不熟悉表觀遺傳學(xué)的讀者會(huì)問(wèn)，H3K27究竟是什么意思。它指的是組蛋白H3上的賴氨酸27。EZH2參與的甲基化，作用的正是這個(gè)位點(diǎn)。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，通過(guò)這些研究，科學(xué)家們了解到H3K27乙?；癄顟B(tài)的改變，可能與EZH2抑制劑的耐受有關(guān)。

那么，是什么導(dǎo)致了H3K27位點(diǎn)的甲基化與乙?；癄顟B(tài)的轉(zhuǎn)變呢？在這兩類癌細(xì)胞中，研究人員們又發(fā)現(xiàn)，MLL1蛋白的表達(dá)量有顯著不同，且其變化看似與EZH2抑制劑引起的H3K27乙酰化狀態(tài)改變相關(guān)。基于這個(gè)發(fā)現(xiàn)進(jìn)行的研究，則進(jìn)一步證實(shí)了MLL1在其中的重要作用——當(dāng)它的水平下調(diào)與上調(diào)時(shí)，H3K227的乙?；揭矔?huì)隨之發(fā)生下調(diào)和上調(diào)。

本研究的圖示（圖片來(lái)源：《細(xì)胞》）

后來(lái)，研究人員們通過(guò)分析基因表達(dá)模式，證明在H3K27乙?；匠霈F(xiàn)上升后，不少致癌通路也得到了激活，這可能導(dǎo)致了EZH2抑制劑的耐受。而同時(shí)使用BRD4抑制劑（干擾H3K27乙?；淖R(shí)別），則能提高EZH2抑制劑的活性。這在體外與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，都得到了驗(yàn)證。在一些案例中，這兩種藥物的組合可以取得高達(dá)86.4%的腫瘤抑制率！

但這還不是故事的全部。為了進(jìn)一步提高這種組合的效果，擴(kuò)大它們的應(yīng)用范圍，研究人員們進(jìn)一步尋找在這兩類藥物作用下，還會(huì)出現(xiàn)激活的致癌通路。研究表明，當(dāng)我們同時(shí)抑制H3K27的甲基化和乙?；?，會(huì)導(dǎo)致MAPK通路的異常激活。于是，研究人員們?cè)O(shè)計(jì)了一種三重組合療法，能同時(shí)抑制EZH2、BRD4、以及ERK。

三重組合療法（紅色）能顯著減少腫瘤體積（圖片來(lái)源：《細(xì)胞》）

論文稱，這一組合的抗腫瘤效果“令人震驚”。在肝癌模型中，這一組合療法能將腫瘤抑制率從67.0%提高到99.1%！在肺癌與胰腺癌的模型中，這一組合也取得了類似的驚人效果。

研究人員們指出，這一發(fā)現(xiàn)有望帶來(lái)精準(zhǔn)抗癌療法。根據(jù)患者體內(nèi)特定生物標(biāo)志物的水平，我們可以因人而異設(shè)計(jì)療法，并結(jié)合現(xiàn)有的BRD4或/和MAPK通路抑制劑，對(duì)他們的難治癌癥進(jìn)行治療。如果這一思路能在臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，無(wú)疑將是中國(guó)科學(xué)家為癌癥治療領(lǐng)域做出的重要貢獻(xiàn)！

本研究有望帶來(lái)精準(zhǔn)抗癌療法的全新設(shè)計(jì)（圖片來(lái)源：《細(xì)胞》）

參考資料：

[1] Huang et al., (2018), Targeting Epigenetic Crosstalk as a Therapeutic Strategy for EZH2-Aberrant Solid Tumors, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.058

[2] Cell：上海藥物所發(fā)現(xiàn)腫瘤表觀遺傳靶點(diǎn)EZH2調(diào)控新模式及個(gè)性化治療新策略, Retrieved September 13, 2018, from http://www.simm.ac.cn/xwzx/kydt/201809/t20180913_5077958.html