混合表型急性白血病（mixed phenotype acute leukemia, MPAL）是急性白血病的一種高危亞型。據(jù)估計(jì)，在美國(guó)每年確診的大約3500例兒童急性白血病病例中，MPAL大約占3%。MPAL也會(huì)發(fā)生在成年人身上。對(duì)MPAL的治療是非常復(fù)雜的，這是因?yàn)樗哂屑毙粤馨图?xì)胞白血?。ˋLL）和急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）的特征。這些有助于確定治療方法的特征有時(shí)會(huì)隨著時(shí)間的推移或治療的開展發(fā)生變化，而且在某些情況下，這些變化足以將MPAL診斷為AML，反之亦然。

ALL和AML有非常不同的治療方法。但是MPAL具有ALL和AML的特征，因此如何最好地治療MPAL患者一直在給全世界的白血病學(xué)術(shù)界帶來(lái)挑戰(zhàn)，而且MPAL患者的長(zhǎng)期存活率很低。年輕的MPAL患者的長(zhǎng)期存活率為47％～75％，而年輕的ALL患者為90％以上，AML患者為65％～75％。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)圣猶大兒童研究醫(yī)院的研究人員對(duì)MPAL進(jìn)行有史以來(lái)很可能是最為全面的基因組分析。他們采用下一代測(cè)序技術(shù)---包括全基因組測(cè)序、全外顯子組測(cè)序和RNA測(cè)序---對(duì)來(lái)自兒童MPAL患者的115種白血病樣品進(jìn)行分析。通過(guò)這樣做，他們鑒定出兩種常見的MPAL亞型--- T/M（T/myeloid）MPAL和B/M（B/myeloid）MPAL的細(xì)胞起源以及與兩種MPAL亞型相關(guān)的突變。他們也報(bào)道了一些MPAL患者可能從現(xiàn)有靶向療法---包括靶向酪氨酸激酶FLT3的抑制劑---中獲益的證據(jù)。FLT3促進(jìn)白血病細(xì)胞生長(zhǎng)。相關(guān)研究結(jié)果于2018年9月12日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“The genetic basis and cell of origin of mixed phenotype acute leukaemia”。

圖片來(lái)自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0436-0。

這些研究人員還證實(shí)這些突變存在于發(fā)育上“未成熟”的血細(xì)胞---包括產(chǎn)生所有其他血細(xì)胞類型的造血干細(xì)胞---中。 這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋MPAL的一種無(wú)法解釋的特征，即為何MPAL白血病細(xì)胞具有骨髓細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的特征。相反，ALL和AML涉及單一類型的骨髓細(xì)胞或淋巴細(xì)胞。

這些發(fā)現(xiàn)提示著MPAL的奠基者突變（founding mutation）發(fā)生在血細(xì)胞發(fā)育的早期，在某些情況下發(fā)生在造血干細(xì)胞中，從而導(dǎo)致具有骨髓細(xì)胞和淋巴細(xì)胞特征的急性白血病產(chǎn)生。

這些研究人員利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)追蹤了T/M MPAL亞型患者和B/M MPAL亞型患者中的造血干細(xì)胞發(fā)生的突變。這些患者具有不同的遺傳變化。

更廣泛地說(shuō)，這項(xiàng)研究從癌癥遺傳學(xué)角度上增加了新的證據(jù)來(lái)支持血液系統(tǒng)發(fā)育模型，在這種模型中，發(fā)育中的血細(xì)胞（祖細(xì)胞）的命運(yùn)在發(fā)育過(guò)程中要比之前認(rèn)識(shí)到的更晚地被確定著。

這些研究結(jié)果為了解這種疾病提供一次飛躍，并且為設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)以便開發(fā)更有效的MPAL療法提供一種遺傳學(xué)上的框架。

這項(xiàng)新的研究鑒定出T/M MPAL亞型和B/M MPAL亞型在基因WT1和ZNF384中發(fā)生特征性的突變。

科學(xué)家們之前已鑒定出4種MPAL亞型，但是在這項(xiàng)研究之前，T/M MPAL亞型和B/M MPAL亞型的遺傳基礎(chǔ)是一個(gè)謎。

在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員證實(shí)T/M MPAL亞型和B/M MPAL亞型在遺傳上是不同的，但是其他的白血病亞型存在著一定的類似性。

比如，WT1是T/M MPAL亞型中最為頻繁地發(fā)生突變的轉(zhuǎn)錄因子基因。WT1通常也在一種被稱為早期T細(xì)胞前體ALL（early T-cell precursor ALL）的ALL亞型中發(fā)生突變。通過(guò)開展仔細(xì)的研究，這些研究人員發(fā)現(xiàn)早期T細(xì)胞前體ALL和T/M MPAL亞型具有其他的分子相似性，從而可能從類似的療法（包括靶向細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的療法）中受益。

相反，48％的B/M MPAL亞型病例發(fā)生基因ZNF384（編碼一種轉(zhuǎn)錄因子）重排。在急性B 淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）病例中也報(bào)道了這種基因重排。當(dāng)這些研究人員從分子角度仔細(xì)研究了發(fā)生基因ZNF384重排的B-ALL和B/M MPAL亞型病例時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)這些疾病是難以區(qū)分的。

這在生物學(xué)上和臨床上都是比較重要的。這些研究結(jié)果提示著基因ZNF384重排確定著一種獨(dú)特的白血病亞型，而且這種基因重排應(yīng)當(dāng)被用來(lái)指導(dǎo)治療。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：Thomas B. Alexander, Zhaohui Gu, Ilaria Iacobucci et al. The genetic basis and cell of origin of mixed phenotype acute leukaemia. Nature, Published Online: 12 September 2018, doi:10.1038/s41586-018-0436-0.

原標(biāo)題：Nature：新研究鑒定出混合表型急性白血病的細(xì)胞起源和特征性突變