癌細(xì)胞很狡猾，善于偽裝且分裂、轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)。為支撐其無節(jié)制擴(kuò)增的野心，癌細(xì)胞需要消耗更多的葡萄糖。那么，癌細(xì)胞如何獲得葡萄糖呢？最新一篇研究揭示：癌細(xì)胞類似于“寄生蟲”——削弱正常細(xì)胞消耗葡萄糖的能力，從而搶奪更多的葡萄糖“為己所用”。

9月27日，《Cancer Cell》期刊在線發(fā)表了這一篇題為“Subversion of Systemic Glucose Metabolism as a Mechanism to Support the Growth of Leukemia Cells”的文章，揭示了白血病細(xì)胞“巧取豪奪”的戲碼。

來自于科羅拉多大學(xué)癌癥中心的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在顛覆葡萄糖代謝的過程中，白血病細(xì)胞會“誘騙”脂肪細(xì)胞、“擾亂”腸道菌群……

“白血病細(xì)胞創(chuàng)造了一種類似于糖尿病的狀況——降低進(jìn)入正常細(xì)胞的葡萄糖水平，以確保有更多的葡萄糖能夠為自己所用。也就是說，癌細(xì)胞從正常細(xì)胞那里‘偷能量’，以便自身生長、擴(kuò)增。” 科羅拉多大學(xué)癌癥中心研究員Craig Jordan解釋道。

和糖尿病一樣，癌癥的策略同樣依賴于胰島素。健康的細(xì)胞需要胰島素來利用葡萄糖。糖尿病患者卻因為胰島素分泌不足亦或者細(xì)胞無法對胰島素做出積極反應(yīng)，導(dǎo)致葡萄糖在血液中上升，最終引發(fā)細(xì)胞缺乏能量來源。

1、癌細(xì)胞“搶奪”葡萄糖的兩大途徑

研究人員以白血病為模型發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞同樣也希望血糖上升，它們通過兩種方式創(chuàng)造了類似的葡萄糖累積條件：

Plan A：腫瘤細(xì)胞會“誘騙”脂肪細(xì)胞過度表達(dá)一種蛋白質(zhì)IGFBP1

IGFBP1蛋白負(fù)責(zé)促使健康細(xì)胞降低對胰島素的敏感性。這意味著，當(dāng)IGFBP1蛋白水平升高，機(jī)體需要更多的胰島素來促進(jìn)葡萄糖的吸收。在這種情況下，除非胰島素供給增加，否則IGFBP1的升高意味著健康細(xì)胞對葡萄糖的消耗會下降。

科學(xué)家們推測，IGFBP1蛋白可能是連接癌癥和肥胖的一個環(huán)節(jié)：脂肪細(xì)胞越多，IGFBP1就越多，最終“惡性循環(huán)”——癌細(xì)胞可利用的葡萄糖越多。

白血病細(xì)胞獲取葡萄糖的細(xì)節(jié)。圖片來源：Cancer Cell

Plan B：腫瘤細(xì)胞通過“擾亂”腸道菌群，降低胰島素水平

“我們在研究中意識到，一些有助于調(diào)控葡萄糖的因子由腸道或者腸道細(xì)菌分泌。以患有白血病的動物為模型，我們發(fā)現(xiàn)相比于正常小鼠，這類生病小鼠的腸道微生物組成有差異。” Jordan表示道。

其中一個主要差異是缺乏一類特殊的細(xì)菌——類菌體（bacteroids），負(fù)責(zé)生產(chǎn)短鏈脂肪酸，后者會反過來促進(jìn)腸道細(xì)胞的健康。如果沒有這類細(xì)菌，腸道健康就會受到影響，且這一負(fù)面影響對癌癥而言是積極的。

在最新研究中，Jordan團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，缺少類菌體會導(dǎo)致腸促胰島素（incretins）分泌減少。通常，當(dāng)血糖升高（例如吃完東西后），腸道會分泌腸促胰島素，用于調(diào)控血糖水平使其降至正常范圍。

但是對于白血病小鼠而言，這一激素會失活，促使血糖水平超標(biāo)。此外，白血病細(xì)胞也會抑制血清素（serotonin）的活性，這是一種有助于調(diào)控情緒的化合物，對于胰島素生成必不可少。

在這兩種方式下，癌細(xì)胞會引發(fā)胰島素分泌減少、敏感性降低，最終成功削弱健康細(xì)胞對葡萄糖的消耗。Jordan 表示：“這是一種典型的寄生蟲把戲：利用宿主的資源，謀取自己的生存。”

正如寄生蟲可能會吃掉宿主的食物而導(dǎo)致宿主營養(yǎng)不良一樣，癌癥的能量損失可能會導(dǎo)致癌癥患者的疲勞、體重減輕。

2、組合藥物擊破癌細(xì)胞的“伎倆”

解析了癌細(xì)胞對葡萄糖的“重新配置”，Jordan團(tuán)隊試圖糾結(jié)這一過程。“當(dāng)我們使用藥物重新校準(zhǔn)葡萄糖系統(tǒng)后，結(jié)果顯示可以減緩癌細(xì)胞的生長。”他解釋道。

值得注意的是，“校準(zhǔn)”的藥物很簡單：一個是血清素，另一個是三丁酸甘油酯（tributyrin，一種在黃油等食物中發(fā)現(xiàn)的脂肪酸）。具體而言，血清素補(bǔ)充劑可以替代被白血病所抑制的5 -羥色胺，而三丁酸甘油酯可以代替因為類菌體缺失而缺失的短鏈脂肪酸。

研究團(tuán)隊將這一聯(lián)合療法稱為“Ser-Tri therapy”。他們發(fā)現(xiàn)，這不僅僅是一個理論。

Ser-Tri療法可以恢復(fù)胰島素水平并減少IGFPB1水平。相比于對照組小鼠（患病不接受治療），接受Ser-Tri治療的患病小鼠壽命更長——患白血病22天后，所有未接受治療的小鼠全部死亡，而接受Ser-Tri治療的小鼠仍有一半存活著。

他們相信，這一對策可以在白血病患者中應(yīng)用。健康細(xì)胞有調(diào)控胰島素、葡萄糖等控制能量消耗因素的策略，而癌細(xì)胞有顛覆這一規(guī)則的策略，其目標(biāo)是為自己提供更多的能量。解析這些策略有助于我們找到對抗癌細(xì)胞、維持健康細(xì)胞的方法。

參考資料：

1）Cancer hijacks the microbiome to glut itself on glucose

2）Subversion of Systemic Glucose Metabolism as a Mechanism to Support the Growth of Leukemia Cells

原標(biāo)題：癌細(xì)胞有多壞？Cell子刊揭示：“搶奪”健康細(xì)胞能量的罪名