百?。˙iogen）近日在阿根廷門(mén)多薩舉行的第23屆世界肌肉協(xié)會(huì)（WMS）年會(huì)上公布了脊髓性肌萎縮癥（SMA）藥物Spinraza（nusinersen）II期臨床研究NURTURE新的分析數(shù)據(jù)。該研究是一項(xiàng)正在進(jìn)行的開(kāi)放標(biāo)簽、單組療效和安全性研究，共入組了25例經(jīng)基因檢測(cè)診斷為SMA的嬰兒，并在疾病癥狀前階段給予了Spinraza治療。

此次中期分析評(píng)估了SMA患兒的存活率和呼吸干預(yù)率。在分析時(shí)，所有SMA患兒年齡均在14個(gè)月以上。參與研究的25例患者中，有15例攜帶2個(gè)拷貝SMN2基因，這些患者可能發(fā)展為一種致命性的早發(fā)型SMA（又名1型SMA）；另有10例攜帶3個(gè)拷貝SMN2基因，這些患者通常發(fā)展為2型或3型SMA，這2種類(lèi)型SMA患者可能永遠(yuǎn)無(wú)法行走或隨著時(shí)間的推移會(huì)失去這種能力。

截止2018年5月，該研究中所有25例患者均存活，無(wú)需氣管造口或永久通氣。此外，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）兒童運(yùn)動(dòng)里程碑，25例患者中有22例能夠在得到幫助的情況下獨(dú)立行走，所有（25例）患者能夠在沒(méi)有支撐的情況下坐立。

此次分析中，研究人員還采用費(fèi)城兒童醫(yī)院嬰兒神經(jīng)肌肉性疾病測(cè)試（CHOP INTEND）對(duì)所有SMA患兒的運(yùn)動(dòng)技能進(jìn)行了測(cè)試。CHOP INTEND是一種評(píng)價(jià)工具，考慮了16種不同類(lèi)型的運(yùn)動(dòng)，用于SMA患兒一般運(yùn)動(dòng)功能的測(cè)量，總評(píng)分在0-64分。結(jié)果顯示，這25例患者中，攜帶3個(gè)拷貝SMN2基因的患者平均CHOP-INTEND評(píng)分為62.6，攜帶2個(gè)拷貝SMN2基因的患者平均CHOP-INTEND評(píng)分為61.0。研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全問(wèn)題。

此次WMS年會(huì)上，百健還公布了來(lái)自Spinraza臨床研究中300多名SMA患者以及不患有SMA的對(duì)照組血漿中磷酸化神經(jīng)絲蛋白重鏈（pNF-H）水平的比較，包括NURTURE研究中的這25例SMA嬰兒。數(shù)據(jù)表明，Spinraza治療與SMA患者血漿中pNF-H水平快速下降有關(guān)，隨后pNF-H穩(wěn)定在接近健康對(duì)照組的水平。這些結(jié)果是百健正在進(jìn)行工作的一部分，以確定和驗(yàn)證生物標(biāo)志物，提供對(duì)SMA疾病進(jìn)展的洞察。

百健臨床開(kāi)發(fā)高級(jí)醫(yī)學(xué)主任Wildon Farwell表示，來(lái)自NURTURE的研究結(jié)果表明，早期診斷并采用Spinraza干預(yù)治療，具有極大地改變SMA進(jìn)程的潛力。這些數(shù)據(jù)是截至目前有關(guān)SMA患者在癥狀前階段開(kāi)始干預(yù)治療可用數(shù)據(jù)的最長(zhǎng)跨度，數(shù)據(jù)表明早期使用Spinraza治療的SMA患兒可以達(dá)到在沒(méi)有治療的情況下可能無(wú)法達(dá)到的兒童運(yùn)動(dòng)里程碑。我們正在繼續(xù)開(kāi)發(fā)工具來(lái)指導(dǎo)臨床研究，同時(shí)也對(duì)神經(jīng)絲蛋白作為SMA生物標(biāo)志物的潛力感到鼓舞，這將進(jìn)一步擴(kuò)大對(duì)這種罕見(jiàn)疾病的科學(xué)理解，更重要的是，了解它對(duì)SMA患者的潛在影響。

Spinraza：全球首個(gè)SMA治療藥物，2022年全球銷(xiāo)售將達(dá)到14.6億美元

SMA是一種罕見(jiàn)的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，其特征是脊髓和下腦干中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的丟失，導(dǎo)致嚴(yán)重和進(jìn)行性肌肉萎縮和虛弱。最終，SMA患者可能喪失行走能力、難以完成諸如呼吸和吞咽這些維持生命的最基本功能，需要重大的醫(yī)療干預(yù)和護(hù)理人員援助。如果不進(jìn)行治療，大多數(shù)患有最嚴(yán)重疾病的SMA嬰兒在沒(méi)有呼吸道干預(yù)的情況下無(wú)法活到2歲。

SMA的病因是由于在SMN1基因中出現(xiàn)的基因變異（缺失或突變），導(dǎo)致患者無(wú)法生成足夠的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存（SMN）蛋白，而SMN蛋白對(duì)維持運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的存活至關(guān)重要。SMA嚴(yán)重程度與患者體內(nèi)SMA蛋白水平相關(guān)。1型SMA是最嚴(yán)重的類(lèi)型，患者體內(nèi)產(chǎn)生的SMN蛋白非常少，在無(wú)支撐的情況下無(wú)法坐立，如果沒(méi)有呼吸輔助，無(wú)法活過(guò)2歲。2型和3型SMA患者體內(nèi)可產(chǎn)生相對(duì)更多的SMN蛋白，嚴(yán)重程度不及1型SMN，但仍會(huì)改變患者的生命軌跡。

據(jù)了解，Spinraza由百健與反義RNA療法領(lǐng)導(dǎo)者Ionis合作開(kāi)發(fā)，雙方于2011年達(dá)成戰(zhàn)略合作，百健在2016年行使選擇權(quán)獲得了該藥開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化的全球獨(dú)家權(quán)利。Spinraza是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，通過(guò)與SMN2基因轉(zhuǎn)錄形成的mRNA相結(jié)合，改變mRNA的剪接過(guò)程，從而增加正常SMN蛋白的表達(dá)量。因此，Spinraza可以在SMN1基因失活的SMA患者身上增加正常SMN蛋白的水平，從而維持運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的生存。

Spinraza于2016年底獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)治療SMA的藥物，該藥通過(guò)鞘內(nèi)注射給藥，將有效成分直接遞送到圍繞脊髓的腦脊液（CSF），而脊髓是SMA患者由于SMN蛋白水平不足而發(fā)生運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性退化的部位。截至目前，Spinraza已獲美國(guó)、歐盟、日本、巴西等國(guó)批準(zhǔn)。百健也已向其他國(guó)家提交了Spinraza的上市監(jiān)管文件。截止今年6月30日，包括臨床項(xiàng)目中的患者在內(nèi)，全球已有5000多例SMA患者正在接受Spinraza治療。

作為全球首個(gè)SMA藥物，業(yè)界對(duì)Spinraza的商業(yè)前景也十分看好。根據(jù)百健發(fā)布的2017年財(cái)報(bào)，Spinraza上市一年大賣(mài)8.84億美元。醫(yī)藥領(lǐng)域知名市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma預(yù)測(cè)，Spinraza在2022年的全球銷(xiāo)售額將達(dá)到14.6億美元。（詳見(jiàn)新浪醫(yī)藥文章：盤(pán)點(diǎn)-2017年預(yù)計(jì)上市的重磅藥物Top15）

不過(guò)，SMA領(lǐng)域存在的未滿足醫(yī)療需求所造就的重磅商業(yè)潛力同樣也吸引了其他制藥公司的目光，包括羅氏和諾華在內(nèi)的制藥巨頭均在積極推進(jìn)SMA領(lǐng)域的新藥研發(fā)。在此次WMS年會(huì)上，雙方公布了比Spinraza更為積極的療效數(shù)據(jù)。目前，羅氏的口服藥物risdiplam和諾華的基因療法AVXS-101均已處于III期臨床開(kāi)發(fā)，有分析師指出，這2款相對(duì)Spinraza具有明顯的療效優(yōu)勢(shì)，同時(shí)口服和基因療法相對(duì)Spinraza每4個(gè)月一次鞘內(nèi)注射更具用藥便利性，這2款藥物上市后，將很快對(duì)百健的重磅產(chǎn)品Spinraza形成夾擊之勢(shì)。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

文章參考來(lái)源：

1、NEW SPINRAZA? (NUSINERSEN) DATA PRESENTED AT ANNUAL CONGRESS OF THE WORLD MUSCLE SOCIETY DEMONSTRATE BENEFITS IN TREATING PRESYMPTOMATIC INFANTS WITH SPINAL MUSCULAR ATROPHY

2、Roche and Novartis confirm dual threat to Biogen’s biggest growth driver