今年7月6日，華海藥業(yè)發(fā)布消息稱：公司在對纈沙坦原料藥生產工藝進行優(yōu)化評估的過程中，在未知雜質項下，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質為N，N-二甲基亞硝胺（NDMA），該雜質具有基因毒性。

9月28日，華海被FDA下達了進口禁令，而且是針對川南生產基地的所有產品，很多業(yè)內人士也頗感驚訝，所以有人批評FDA此次檢查吹毛求疵，明明是華海主動報告，卻還被禁止進口，有失公平。那我們不妨通過EMA和FDA的檢查報告來看看究竟。

EMA/EDQM針對纈沙坦NDMA/NDEA的聯(lián)合檢查發(fā)現(xiàn)了9條主要缺陷，如下：

1.針對纈沙坦的NDMA/NDEA污染的調查顯示了嚴重缺陷；

2.公司對優(yōu)化纈沙坦工藝的開發(fā)/實施而執(zhí)行的風險評估，于2018年7/8月開展，是不充分的；而且，公司沒有認識到制定一套控制策略的必要性，以減少優(yōu)化工藝中引入新風險；

3.修訂于2011/2012年的纈沙坦工藝的開發(fā)過程中識別出了若干漏洞。注意：在此次工藝修訂中引入的變更導致了NDMA雜質的形成（注：紅色內容是EMA報告原話，不是我加的）；

4.與投訴處置有關的觀察項，重點在NDMA污染問題上；

5.OOS結果的管理；

6.召回管理：沒有正式發(fā)起召回來管理與纈沙坦受污染批次有關的活動；

7.返工/混合操作，包括返工/混合物料的追溯性；

8.與GC-FID分析有關的數(shù)據完整性問題；

9.對使用2018年7/8月優(yōu)化的纈沙坦新工藝生產的批次的GC-MS分析中的未知峰調查不充分。

從歐盟的檢查報告來看，華海的主要問題在于，2011/2012年工藝變更導致了NDMA雜質的形成，并且其開發(fā)過程存在漏洞；2018年7/8月又開展了纈沙坦工藝變更，而且GC-MS分析中發(fā)現(xiàn)了未知雜質，然而沒有進行充分的調查，并且風險評估和控制策略都是不充分的。

既然華海之前的變更操作能引入NDMA這種基因毒性雜質，那么繼續(xù)這種做法也可能引入別的雜質，而且事實上也再次出現(xiàn)了未知的雜質，調查還不充分。

從歐美一貫的監(jiān)管思路來看，華海理應被認為沒有能力保證將來不發(fā)生類似風險，被下達禁令是情理之中的事情。

FDA派出2名檢查員總共檢查了11天，483報告列出了11個大的觀察項，大多與雜質相關，比較嚴重的歸納如下：

1.對變更的分級不一致；DMF變更類別（輕微變更）和內部變更申請（關鍵變更）的類別相矛盾（注：此變更應該是纈沙坦的工藝變更）；

2.書面程序變更控制系統(tǒng)SMP-018.05中明確規(guī)定了如果行動不能達成既定的預期則應拒絕變更，但關鍵變更申報PCRC-11025并未包括有預期接受標準；

3.偏差編號DCB18-17017由于基因毒性雜質OOS結果啟動，并未調查生產工藝或生產批記錄的糾正措施以改進產品一致性和生產可重復性，降低XX中間體粗品中的XX水平；并未制訂預防措施計劃來防止未來該中間體粗品和API成品中OOS XX水平。

4.工藝驗證方案缺陷，未包括特定的工藝參數(shù)及其可接受標準；未指明要生產的批數(shù)；未包括設計用以通過批均勻性數(shù)據證明生產工藝的一致性和可重復性的取樣計劃；

5.清潔方法未經驗證；

6.放行了使用OOS水平基因毒性雜質的中間體粗品所生產的API成品，而未進行徹底調查；

7.糾正措施計劃包括：使用LC-MS識別雜質，在識別出雜質之后進行進一步調查。但實際上沒有識別出此單個未知雜質就關閉了此調查；

8.清潔程序不夠詳細，無法讓操作工以可重復和有效方式清潔每種設備，并且在檢查期間發(fā)現(xiàn)有可見殘留或明顯的異物；

9.在與外部實驗室沒有簽訂質量協(xié)議保證儀器、設備、方法是經過驗證的情況下，使用了此外部實驗室的XX批次XX和XX的結果用以宣布客戶報告的OOS結果無效，而外部實驗室沒有按華?？蛻籼峁┑姆椒ㄟM行檢測。

10.沒有數(shù)據支持降低對基因毒性雜質和其它雜質的檢測頻次；

11.并未對強降解樣品使用驗證過的檢測方法執(zhí)行全部放行檢測；

12.返工批次未加入穩(wěn)定性研究計劃；

13.未報告和評估所有生產偏差，未對所有關鍵偏差進行調查并記錄結論。

9月29日華海在聲明中稱“纈沙坦雜質是一次獨立的、因技術進步而產生的新問題。”然而從檢查結果來看，F(xiàn)DA和EMA都有理由認為纈沙坦雜質并不獨立，工廠質量體系從工藝驗證到變更評估、風險管理、偏差調查、糾正預防措施、雜質檢驗、清潔驗證、生產管理、產品放行等各個環(huán)節(jié)都存在問題，那么再出現(xiàn)另一種基因毒性雜質是極有可能的，所以必須全面整改。

讓華海藥業(yè)以及眾多業(yè)內人士感到意外的應該是歐美監(jiān)管機構的處理方式。華海針對本次483報告的缺陷內容向FDA遞交了答復報告，對存在的缺陷提供了相應的整改和預防計劃，并已開始整改行動。而FDA則通知華海計劃于2018年12月至2019年1月期間來川南生產基地進行現(xiàn)場GMP重新檢查，并要求華海確定檢查的時間安排和相應資料的準備。

就在與FDA持續(xù)溝通，安排再次檢查事宜期間，2018年9月28日FDA來郵件取消了來現(xiàn)場再次檢查的決定。美歐官方公布了華海部分產品的進口禁令和“不符合報告”的決定，其中美國FDA更將禁令擴大到公司川南生產基地的所有產品。

截止到9月29日，華海尚未收到美國FDA對公司上述整改答復報告的任何意見。

另外，雜質事件是華海藥業(yè)主動發(fā)起的：NDMA是由華海藥業(yè)發(fā)現(xiàn)與檢定，而當前各國的注冊法規(guī)對纈沙坦原料藥NDMA雜質的可接受控制限度都還沒有出臺標準。也就是說，如果華海藥業(yè)不把這個問題提出來，他的產品依然可以在市場上銷售；相反，提出來之后，華海藥業(yè)面臨的是巨額的召回和賠償。但華海藥業(yè)表示“出于對患者健康和客戶負責任的態(tài)度”，主動向監(jiān)管機構提出了問題。

華海的聲明中稱“對于此次美歐官方的處理方式和處理結果，公司感到非常意外和遺憾。在當前復雜的市場環(huán)境下，公司對此表示擔憂。”顯然意指當前的中美“毛衣站”。

還記得今年4月我回學校給學弟學妹們做講座時就說過：“如果中國有藥企在美國市場做到中興這樣的規(guī)模，毛衣站中我們將會看到這家藥企被飛檢，然后被警告。”GMP不止是藥品法規(guī)，它本身也是一種技術壁壘。所有規(guī)則，不論是社會規(guī)則還是自然規(guī)則，在必要的時候都可以成為武器。看過《三體》的讀者都知道，在星際戰(zhàn)爭中，神級文明使用的終極武器是宇宙規(guī)律。

FDA之前那么多年對華海的檢查也沒有發(fā)現(xiàn)此問題，而且多次零缺陷通過。由此也可以看出GMP檢查的一大特點，即檢查通過不等于沒有問題。藥廠是否符合GMP也可以看成一道證明題——即證明藥廠有缺陷或無缺陷。從邏輯學上講，證明有就可以排除所有無，是可以得出絕對值的。而若要證明無，則必須窮舉所有可能，所有可能的條件如果是在一個未知集合，那么理論上是不能夠窮舉證明的。而證明有的方式，則不受集合屬性的限制。

這就是發(fā)現(xiàn)即存在的意思，有可證其有，無不可證其無。

GMP檢查就是這樣一場攻防戰(zhàn)，攻的一方（檢查員）只需要發(fā)現(xiàn)問題，找出漏洞即可，證明“有”，只需要投入少量資源；而防的一方（藥企）則要處處設防，需要投入大量的資源，只有檢查員找不到漏洞才能反證其“無”，根據無罪推定原則，如果無法證明一個人有罪，就只能推定其無罪，從而判定藥廠符合GMP。可見，證明“無”和證明“有”的難度不在一個等級，這注定就是一場不平等的攻防戰(zhàn)。

原文有刪減

原標題：“我叫你不帶帽子”--評華海藥業(yè)進口禁令事件