今日，諸多科技媒體被一條突破性進展刷屏——來自中國科學(xué)院動物研究所的李偉課題組、周琪課題組、以及胡寶洋課題組聯(lián)合發(fā)表的一項研究表明，利用干細(xì)胞技術(shù)與基因編輯技術(shù)，我們能造出雙親都是同一性別的小鼠！也就是說，這些小鼠要么有兩名母親，卻沒有父親；要么有兩名父親，卻沒有母親。

這項重磅研究，今日在線刊登在了《細(xì)胞》子刊《細(xì)胞-干細(xì)胞》上。

本研究的三位通訊作者李偉研究員、周琪研究員、以及胡寶洋研究員（圖片來源：中國科學(xué)院動物研究所）

不需另一半也能繁衍后代？

男女結(jié)合才能生兒育女，這對于人類來說似乎是顛撲不破的真理。但倘若我們把目光投向整個動物界，就能發(fā)現(xiàn)“性別不同的兩個個體”，并不是繁衍后代的必要條件。對于許多爬行動物、兩棲動物、乃至魚類來說，只靠自己，就能產(chǎn)下諸多后代。

舉例來說，在2010年，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)一條雌性紅尾蚺蛇（Boa constrictor）通過無性繁殖，生下了22條小蛇。后續(xù)的染色體分析確認(rèn)，這些后代的誕生，的確沒有依賴雄性的參與（雄蛇的染色體為ZZ型，雌蛇的染色體為ZW型，而無性繁殖產(chǎn)生的后代染色體均為罕見的WW型）。對此，科學(xué)家們除了大呼神奇之外，并不理解背后的生物學(xué)機理。

高等動物能無性繁殖嗎？

既然爬行動物能夠無性繁殖，哺乳動物能不能也做到呢？很遺憾，在自然條件下，這看起來是一個不可能完成的任務(wù)。其中的原因，在于一種叫做“基因組印記”（genomic imprinting）的現(xiàn)象。這是指由父親或母親提供的基因，有一些會被“關(guān)閉”，失去活性。只有來自父母雙方的基因湊在一起，才能產(chǎn)生互補，讓后代正常發(fā)育。

舉個例子，人類中有一條叫做IGF2的基因，對于發(fā)育和生長起到了至關(guān)重要的作用。但有趣的是，只有來自父親的IGF2基因才具有活性。盡管母親提供的IGF2基因從DNA序列上看，可以和父親的基因一模一樣，但它們就是會被關(guān)閉，無法產(chǎn)生作用。同樣的，也有一些基因只有靠母親遺傳，才能發(fā)揮功能。

這就解釋了為啥自然環(huán)境中，哺乳動物的誕生需要父母雙方的參與——如果只有父親或母親提供遺傳物質(zhì)，勢必會有一些基因無法順利表達(dá)，造成缺陷，影響胚胎發(fā)育。

“輝夜姬”的誕生

如果我們能改變“基因組印記”，讓來自母親的基因看起來和父親的基因一樣，不就能造出只有母親，沒有父親的小鼠了嗎？利用這個方法，一支日本團隊在2004年率先取得了成功——他們造出的一只小鼠有兩位母親，卻沒有父親。科學(xué)家們把這只小鼠命名為“輝夜姬”，這是日本神話中誕生于竹子的嬰兒。這只小鼠順利活到了成年，并和其他小鼠正常繁衍，產(chǎn)下了后代。

“但這只小鼠依舊存在一些缺陷，而且其方法難以應(yīng)用，非常不實際。” 周琪研究員說道。

這的確是一個事實。為了“輝夜姬”的順利誕生，日本團隊一共制造出了460個小鼠胚胎，只有10只順利出生，更只有1只活到了成年。顯然，這項技術(shù)還有很大的提升空間。

中國科學(xué)家的突破

而這正是中國科學(xué)家的突破所在。這支團隊發(fā)現(xiàn)，單倍體胚胎干細(xì)胞（haploid embryonic stem cells）帶有更少的“基因組印記”。“我們發(fā)現(xiàn)單倍體胚胎干細(xì)胞更接近于原始生殖細(xì)胞，這是卵子和精子的前體，” 胡寶洋研究員說道：“在配子（卵子和精子）中發(fā)現(xiàn)的‘基因組印記’被‘抹除’了。”

本研究的圖示（圖片來源：參考資料[1]）

在來自雌性小鼠的單倍體胚胎干細(xì)胞中，科學(xué)家們利用先進的基因編輯工具CRISPR-Cas9系統(tǒng)，額外移除了3個“基因組印記”的重災(zāi)區(qū)。這樣一來，這些干細(xì)胞里的遺傳物質(zhì)，就能保持較好的基因表達(dá)活性。

隨后，科學(xué)家們將這些干細(xì)胞的遺傳物質(zhì)注射到了處于M2期的卵母細(xì)胞中，誘導(dǎo)胚胎的發(fā)育與形成。用這種方法生出的小鼠，體內(nèi)就帶有兩個母親的遺傳物質(zhì)。研究人員們最終制造了210個胚胎，其中29只小鼠順利誕生，不少順利生長到了成年，并生下了自己的后代?？梢姡@項技術(shù)的成功比例要來得更高。

只有母親，沒有父親的小鼠發(fā)育一切正常，自己也成功產(chǎn)下了后代（圖片來源：Leyun Wang，中國科學(xué)院動物研究所）

如果說制造“只有母親，沒有父親”的小鼠已經(jīng)夠復(fù)雜了，那制造“只有父親，沒有母親”的小鼠則還要復(fù)雜……

利用類似的方法，科學(xué)家們在雄性小鼠的單倍體干細(xì)胞中，移除的“基因組印記”重災(zāi)區(qū)高達(dá)7處。隨后，他們將這些遺傳物質(zhì)與另一只雄性小鼠的精子一塊，注射到了一個沒有細(xì)胞核的卵子中。隨后，這個細(xì)胞會在代孕小鼠的體內(nèi)發(fā)育成胚胎，生出新的小鼠，它們只帶有兩名父親的遺傳信息。

造出只有父親，沒有母親的小鼠，可以說是一個突破（圖片來源：Leyun Wang，中國科學(xué)院動物研究所）

這個方法要難多了。在477個胚胎中，只有12只小鼠成功誕生。其中，10只小鼠在出生2天后死亡。剩下的2只小鼠，也沒有活到成年。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，即便經(jīng)歷了如此多的基因編輯，依然有一些基因沒有成功表達(dá)。這或許是“只有父親，沒有母親”的小鼠為何早夭的原因。

總結(jié)

諸多生物學(xué)家指出，這項突破性的研究，再次證明“基因組印記”，正是阻礙哺乳動物單性繁殖的原因。而即便是大規(guī)模的基因組改造，都無法徹底消除這些印記。這也指明了科學(xué)未來的前進方向。

“這項研究揭示了各種可能性，”李偉研究員評論道：“我們看到只有兩名母親的小鼠，其缺陷能夠被消除。我們也看到通過修飾‘基因組印記’，能克服只有兩名父親的生殖障礙。我們還揭示了阻礙小鼠單性繁殖的重要印記區(qū)域，這對于研究‘基因組印記’和動物克隆都有意義。”

需要注意的是，這項研究距離人體應(yīng)用還遠(yuǎn)得很。暫且不提小鼠體系中的種種技術(shù)難關(guān)，即便我們能高效造出單性繁殖的小鼠，從小鼠到人類的轉(zhuǎn)化，也依舊有著技術(shù)、倫理、以及法律上的挑戰(zhàn)。這一切，需要科學(xué)家、生物倫理學(xué)家、以及法律專家共同解決。

參考資料：

[1] Zhi-Kun Li et al., (2018), Generation of Bimaternal and Bipaternal Mice from Hypomethylated Haploid ESCs with Imprinting Region Deletions, Cell Stem Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.09.004

[2] Mouse pups with same-sex parents born in China using stem cells and gene editing, Retrieved October 11, 2018, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-10/cp-mpw100418.php

[3] Rewriting reproduction: With stem cells and CRISPR, scientists breed mice with same-sex parents, Retrieved October 11, 2018, from https://www.statnews.com/2018/10/11/mice-same-sex-parents-stem-cells-crispr/

原標(biāo)題：逆天了！中國科學(xué)家造出了只有父親，沒有母親的小鼠！