日前，康寧杰瑞宣布其PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體KN046進(jìn)入澳大利亞1期臨床，華蘭生物也宣布其重組抗CTLA-4全人源單抗獲中國臨床試驗(yàn)批件。10月1日，James P. Allison教授因發(fā)現(xiàn)了針對CTLA-4的免疫檢查點(diǎn)療法和Tasuku Honjo教授（發(fā)現(xiàn)PD-1免疫檢查點(diǎn)療法）一同獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。CTLA-4是目前熱門的免疫檢查點(diǎn)抑制劑靶點(diǎn)之一。

CTLA-4（細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)蛋白-4）表達(dá)在Treg和激活的T細(xì)胞上，與CD28共享B7分子配體，CTLA-4與B7結(jié)合可抑制B7與CD28的結(jié)合，起到中斷T細(xì)胞激活的作用，參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)。靶向CTLA-4的抑制劑可阻斷CTLA-4與B7結(jié)合，阻止T細(xì)胞抑制信號(hào)產(chǎn)生，增強(qiáng)特異性抗腫瘤的免疫反應(yīng)。

醫(yī)藥魔方全球新藥數(shù)據(jù)庫顯示，全球共有32款涉及CTLA-4靶點(diǎn)的在研藥物。從藥品類型來看，包括29款抗體類和3款CAR-T細(xì)胞療法。從研發(fā)進(jìn)展看，1款已上市，1款處于3期臨床，其余大部分處于早期臨床階段。CTLA-4靶點(diǎn)全球研發(fā)情況及部分臨床結(jié)果見下圖。

CTLA-4靶點(diǎn)全球研發(fā)情況

來源：醫(yī)藥魔方全球新藥庫

CTLA-4靶點(diǎn)藥物部分臨床結(jié)果

來源：醫(yī)藥魔方全球新藥庫，最優(yōu)劑量相對風(fēng)險(xiǎn)：最優(yōu)劑量下治療組（通常第一個(gè)方案）相比于對照組（通常最后一個(gè)方案）的hazard ratio或relative risk或risk ratio或odds ratio。

已上市的1款是BMS公司的伊匹木單抗，適應(yīng)癥為黑素瘤。伊匹木單抗其他適應(yīng)癥的研發(fā)進(jìn)展如下。

BMS公司伊匹木單抗研發(fā)進(jìn)展

目前，有10中國家企業(yè)已布局CTLA-4靶點(diǎn)藥物，共11個(gè)品種，均處于臨床早期或臨床前階段。從藥品類型看，單抗、雙抗、單域抗體和CAR-T細(xì)胞療法均有涉及。詳情見下表。

CTLA-4靶點(diǎn)中國企業(yè)研發(fā)進(jìn)展

來源：醫(yī)藥魔方全球新藥庫 中國藥品申報(bào)庫