文丨趙琨

編者按：此文為藥渡咨詢“新藥研發(fā)立項(xiàng)中的戰(zhàn)略考量及決策因素”系列的第二篇。此系列文章中，不再闡述新藥研發(fā)立項(xiàng)中的常規(guī)分析維度，如靶點(diǎn)選擇、流行病學(xué)、臨床未滿足需求、市場(chǎng)現(xiàn)狀及趨勢(shì)等。我們將介紹一些容易被忽視的、并且可能現(xiàn)在或?qū)?lái)能影響產(chǎn)品立項(xiàng)價(jià)值評(píng)估的分析角度和方法，啟發(fā)大家思考。

藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）是藥理學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合的邊緣學(xué)科，它研究遺傳因素對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響，尤其是在發(fā)生異常藥物反應(yīng)中的作用。臨床醫(yī)生在使用某些藥物時(shí)，必須遵循因人而異的用藥原則。因?yàn)樵谌后w中，不同個(gè)體對(duì)某一藥物可能產(chǎn)生不同的反應(yīng)，甚至可能出現(xiàn)嚴(yán)重的不良副作用，這種現(xiàn)象稱為個(gè)體對(duì)藥物的特應(yīng)性（idiosyncracy）。特應(yīng)性產(chǎn)生的原因相當(dāng)部分取決于個(gè)體的遺傳背景。

從目前的應(yīng)用來(lái)看，新藥研發(fā)過(guò)程中藥物遺傳學(xué)可以提供如下的幫助：

1、幫助搭建研發(fā)項(xiàng)目組合

無(wú)論大型綜合藥企，還是小型研發(fā)機(jī)構(gòu)，a balanced portfolio都是至關(guān)重要的。在早期項(xiàng)目評(píng)估階段，有的公司從藥品或技術(shù)角度出發(fā)（如小分子、生物藥、RNAi等）搭建項(xiàng)目組合，而有的公司利用領(lǐng)域優(yōu)勢(shì)（如免疫疾病、兒童疫苗、罕見?。┻M(jìn)行搭建。藥物遺傳學(xué)能否成為項(xiàng)目組合評(píng)估的另一個(gè)重要參考維度呢？

已經(jīng)很多的先例，就是在立項(xiàng)研發(fā)階段納入了遺傳學(xué)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，幫助藥品成功上市，并且尋找到準(zhǔn)確的適應(yīng)癥，比如：

2、幫助識(shí)別非目標(biāo)靶點(diǎn)或者新作用機(jī)制

藥物發(fā)現(xiàn)的主要挑戰(zhàn)之一是找到具有區(qū)別于標(biāo)準(zhǔn)治療的新型作用機(jī)制和靶標(biāo)。然而，在實(shí)踐中往往會(huì)不可避免地，產(chǎn)生“路燈效應(yīng)”問(wèn)題--藥物研發(fā)人員傾向于尋找最容易的領(lǐng)域（例如，生物學(xué)已知的領(lǐng)域和有良好的臨床前模型的領(lǐng)域）來(lái)尋找新的目標(biāo)。由于藥物遺傳學(xué)提供了一種無(wú)偏見的方法來(lái)發(fā)現(xiàn)新的目標(biāo)，這對(duì)于發(fā)現(xiàn)新機(jī)制非常重要。但是目前該方法實(shí)際的被運(yùn)用還存在很大的難度，期待更多基礎(chǔ)性研究的開展。

例如，LRRK2基因和帕金森病，已經(jīng)在患有晚發(fā)性帕金森病的家族中鑒定出超過(guò)100個(gè)LRRK2基因突變。然而，尚不清楚LRRK2突變?nèi)绾螌?dǎo)致運(yùn)動(dòng)和平衡問(wèn)題，特別是應(yīng)該使用什么藥效學(xué)生物標(biāo)志物來(lái)測(cè)量人類臨床試驗(yàn)中的LRRK2靶標(biāo)參與。

3、提供一個(gè)客觀的，有針對(duì)性的參照點(diǎn)

研發(fā)立項(xiàng)之前，我們需要問(wèn)自己，你所研發(fā)的產(chǎn)品有沒(méi)有治療假設(shè)的人類學(xué)證據(jù)，適應(yīng)癥和那些特定的MOA有沒(méi)有因果關(guān)系？如果能通過(guò)藥理學(xué)、藥物遺傳學(xué)得到證明。那么它在II / III期臨床試驗(yàn)中具有更大的成功概率（POS）。

藥物遺傳學(xué)應(yīng)用的目的之一就是要根據(jù)病人藥物作用相關(guān)蛋白的基因型來(lái)選擇合適的藥物及合適的劑量，從而最大程度的提高藥物的治療效應(yīng)，減少藥物的毒副作用。實(shí)現(xiàn)以基因?yàn)閷?dǎo)向的個(gè)體化藥物治療，為臨床藥物的個(gè)體化治療提供重要的理論基礎(chǔ)。對(duì)新藥研發(fā)具有重要的指導(dǎo)作用。

部分參考文獻(xiàn)：

百度百科

GeneticsHome Reference

Robert M. Validating therapeutic targetsthrough human genetics [J]. Nature Reviews DrugDiscovery , 2013 , 12 (8) :581-594.