“平均而言，在人20多歲時的食道組織中，每個健康細胞攜帶至少幾百個突變，隨著年齡的增長，這一突變值會增加至超2000個！”——這是發(fā)表《Science》期刊上一篇文章的最新結論，它揭示了一個“隱藏的世界”。

圖片來源：Wellcome Sanger Institute, Genome Research Ltd

這一研究由Wellcome Sanger研究所和劍橋大學MRC癌癥研究中心的科學家們完成，他們發(fā)現(xiàn)：當步入中年，健康人超一半的食道組織都已被攜帶致癌基因突變的細胞所占據！也就是說，與癌癥相關的基因突變在正常組織中廣泛存在。

科學家們在正常的食道組織中發(fā)現(xiàn)一組密集的突變細胞群，而且它們攜帶的突變基因在之前都被認為與食道癌有關。他們揭示了在整個生命過程中體細胞突變發(fā)生的趨勢，而結局只有“適者生存”（only the fittest mutations survive）——突變細胞占據主要組成。

DOI: 10.1126/science.aau3879

1、突變數(shù)遠超預期

基因突變發(fā)生于細胞分裂的時候。隨著年齡的增長，細胞分裂次數(shù)變多，突變也隨之累積。這些發(fā)生在正常組織中的突變，被稱為“體細胞突變”（somatic mutations），也是理解癌癥以及可能引發(fā)衰老的第一步。但是限于技術，這些突變仍屬于未知領域。

在這項新研究中，科學家們招募了9名參與者（年齡范圍在20 - 75歲），使用靶向和全基因組測序技術，繪制了他們正常食道組織突變細胞的圖譜。這些食道組織被認為是健康的，因為參與者沒有已知的食道癌病史，也沒有服用與食道有關的藥物。

團隊負責人、來自Wellcome Sanger研究所和MRC癌癥研究中心的Phil Jones教授表示：“在顯微鏡下，來自于健康個體（沒有癌癥跡象）的食道組織看起來完全正常。但是，細致到遺傳層面，我們發(fā)現(xiàn)健康的食道充滿了突變。”

研究人員發(fā)現(xiàn)，在幾乎所有食道癌中都存在的一種突變基因——TP53，已經在5-10%的正常細胞中發(fā)生了突變。這表明，癌癥的發(fā)生來源于這一小部分突變細胞。

2、正常細胞中突變率更高

相比于正常細胞，中年人可能攜帶更多的突變細胞。這項研究首次揭示，20多歲時，人的每一個健康食道細胞平均至少攜帶幾百個突變，而且，這一突變數(shù)會在以后的生活中增加至超2000個。

更意外的是，人至中年，控制基因分裂的NOTCH1基因被發(fā)現(xiàn)幾乎在一半的食道細胞中都出現(xiàn)了突變。相比于癌變細胞，該基因在正常組織中的突變頻率多出幾倍。

這意味著，研究人員需要重新考慮一些癌癥基因在正常組織測序中的作用。Phil Jones團隊推測，NOTCH1基因突變甚至于可能是保護細胞免于癌癥發(fā)生的關鍵。

隨著年齡增長，體細胞突變變化的趨勢（圖片來源：Wellcome Sanger研究所）

3、治療的重新思考

癌癥的發(fā)生是“小概率事件”，歸根結底源于基因突變。文章一作、來自Wellcome Sanger研究所的Jo Fowler博士表示：“多年來，我們一直對癌癥基因組進行測序，并尋找在患者之間普遍發(fā)生的突變基因。我們認為，常見的突變是驅動癌變的關鍵。然而現(xiàn)在，我們以正常組織為模板，發(fā)現(xiàn)一個通常與食道癌相關的基因NOTCH1在正常細胞中的突變頻率遠超癌變細胞。”

這一發(fā)現(xiàn)具有重要的意義，提供了對在正常組織中調控細胞行為的關鍵基因的新見解，同時也為一些食道癌研究提供了新的線索。

英國癌癥研究中心的首席科學家Karen Vousden教授認為，作為癌癥研究人員，我們不能低估研究健康組織的重要性。這項研究讓我們更接近于在正常組織中尋找線索，幫助我們識別出患病風險更高的個體。

“這項研究表明，一些與癌癥有關的基因變化在正常細胞中驚人地大量存在。要完全理解這些新發(fā)現(xiàn)的含義，我們還有很長的路要走，但我們希望這樣的研究有一天能有助于開發(fā)有針對性的診斷檢測。特別是食道癌難以治療，所以在盡可能早的階段發(fā)現(xiàn)這種疾病的跡象可能會對患者產生巨大的影響。”Karen Vousden教授預期道。

參考資料：1）Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age

2）Mutant cells colonise our tissues over our lifetime