2012年蛋白環(huán)GMP-AMP合酶（cyclic GMP–AMP synthase, cGAS）的發(fā)現(xiàn)引發(fā)了科學(xué)探究的風(fēng)暴，迄今為止，科學(xué)家們已針對它發(fā)表了500多份研究出版物。在正常條件下，DNA被緊密地包裝在細(xì)胞核中并受到保護(hù)。DNA沒有理由會在細(xì)胞周圍自由移動。當(dāng)DNA片段最終逃離細(xì)胞核并進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中時，這通常表明存在著一些不祥之兆，比如來自細(xì)胞內(nèi)的損傷或來自侵入細(xì)胞內(nèi)的病毒或細(xì)菌的外來DNA。在所有哺乳動物中，cGAS都是通過檢測處于錯誤位置的DNA來發(fā)揮作用的。這些錯誤定位的DNA先以染色體的形式進(jìn)行自身封裝而在細(xì)胞質(zhì)中形成“微核（micronuclei）”。然而，微核最終趨于破裂，將裸露的DNA釋放到細(xì)胞質(zhì)中。

cGAS蛋白通過識別這種處于錯誤位置的DNA而發(fā)揮作用。在正常情形下，它在細(xì)胞中處于休眠狀態(tài)。但是一旦cGAS檢測到DNA存在于細(xì)胞核外面，它就突然起作用。它產(chǎn)生另一種化學(xué)物質(zhì)---一種被稱作cGAMP的第二種信使，從而引發(fā)一種分子鏈反應(yīng)，結(jié)果就是提醒細(xì)胞中的DNA異常存在。在這種信號級聯(lián)反應(yīng)結(jié)束時，細(xì)胞要么得到修復(fù)，要么因損壞到無法修復(fù)的地步，它就會自我破壞。細(xì)胞的健康和完整性取決于cGAS能夠?qū)o害的DNA和外來DNA或在細(xì)胞遭受損傷和應(yīng)激期間釋放出的自身DNA區(qū)分開來。

幾個月前，Wen Zhou等人發(fā)現(xiàn)在人類和小鼠cGAS中存在差異的116個氨基酸中，僅兩個氨基酸導(dǎo)致人cGAS的功能變化（Cell, 12 July 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.06.026）。確實，人cGAS能夠高精度地識別長片段DNA，但它會忽略了短片段DNA。相反，小鼠cGAS不能區(qū)分長片段DNA和短片段DNA。

圖片來自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0629-6。

通過同源重組準(zhǔn)確地修復(fù)DNA雙鏈斷裂能夠操持基因組完整性并抑制腫瘤發(fā)生。cGAS是一種細(xì)胞質(zhì)DNA傳感器，通過啟動STING-IRF3-I型IFN信號級聯(lián)傳遞激活先天性免疫反應(yīng)。通過cGAS識別破裂的微核（micronuclei）將基因組不穩(wěn)定性與先天性免疫反應(yīng)聯(lián)系在一起，但是cGAS在DNA修復(fù)中的潛在作用仍然是未知的。

在一項新的研究中，我國同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院、同濟(jì)大學(xué)附屬肺科醫(yī)院戈寶學(xué)（Baoxue Ge）教授研究團(tuán)隊，同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院毛志勇（Zhiyong Mao）教授研究團(tuán)隊證實cGAS抑制小鼠和人類模型中的同源重組。相關(guān)研究結(jié)果于2018年10月24日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis”。

DNA損傷以一種依賴于輸入蛋白-α的方式誘導(dǎo)cGAS核轉(zhuǎn)位，即將cGAS從細(xì)胞質(zhì)中運送到細(xì)胞核中。cGAS在215位點上的酪氨酸發(fā)生磷酸化會促進(jìn)cGAS停留在細(xì)胞質(zhì)中，其中這種磷酸化是由B淋巴細(xì)胞酪氨酸激酶介導(dǎo)的。

在細(xì)胞核中，cGAS被招募到DNA雙鏈斷裂位點上，并且通過聚腺苷二磷酸核糖（poly(ADP-ribose)）與PARP1相互作用。這種相互作用阻礙PARP1-Timeless復(fù)合物形成，從而抑制同源重組。

這些研究人員證實在體外和在體內(nèi)，敲降cGAS（即降低cGAS基因表達(dá)）會抑制DNA損傷和阻止腫瘤生長。因此，他們得出結(jié)論：細(xì)胞核中的cGAS抑制同源重組介導(dǎo)的修復(fù)并促進(jìn)腫瘤生長，因此cGAS代表癌癥預(yù)防和治療的一種潛在的靶標(biāo)。

原標(biāo)題：Nature：重磅！我國同濟(jì)大學(xué)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)cGAS在細(xì)胞核中竟促進(jìn)腫瘤產(chǎn)生

參考資料：Haipeng Liu, Haiping Zhang, Xiangyang Wu et al. Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis. Nature, Published Online: 24 October 2018, doi:10.1038/s41586-018-0629-6.