作者：Flora來(lái)源：生物探索

編者按：前一陣，影響因子244.585的“神刊”揭示，肥胖是多種癌癥的主要危險(xiǎn)因素之一，程度僅次于吸煙。然而現(xiàn)在，兩項(xiàng)研究卻揭示了肥胖“矛盾”的一面：在助長(zhǎng)腫瘤發(fā)展、復(fù)發(fā)和惡化的同時(shí)，肥胖或許還有助于免疫療法更有效地對(duì)抗癌癥。

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“在多數(shù)情況下，大家都認(rèn)為肥胖是不好的。但是，對(duì)于PD-1抗體而言，肥胖卻是積極的。” 加州大學(xué)戴維斯分校的癌癥免疫學(xué)家William Murphy與同校的腫瘤學(xué)家Arta Monjazeb合作，共同完成了這一最新研究，相關(guān)成果發(fā)表在《Nature Medicine》期刊。

他們深入分析了“肥胖對(duì)癌癥的影響”，并對(duì)“矛盾”現(xiàn)象提出一個(gè)可能的解釋?zhuān)?strong>肥胖通過(guò)上調(diào)免疫細(xì)胞上的“剎車(chē)分子”——PD-1，削弱免疫系統(tǒng)、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。但是，PD-1的過(guò)度表達(dá)會(huì)刺激免疫檢查點(diǎn)抑制劑響應(yīng)。

https://doi.org/10.1038/s41591-018-0221-5

PD-1

近幾年，以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，已經(jīng)成為癌癥治療的“明星藥物”。究其原理，要從T細(xì)胞說(shuō)起：T細(xì)胞負(fù)責(zé)偵查、清理受損或者病變的細(xì)胞，但是這類(lèi)細(xì)胞有時(shí)候會(huì)錯(cuò)誤地攻擊健康細(xì)胞，引發(fā)自身免疫性疾病，例如紅斑狼瘡或者多發(fā)性硬化癥。為了預(yù)防這種錯(cuò)誤，T細(xì)胞表面會(huì)表達(dá)一種“剎車(chē)分子”——PD-1（免疫檢查點(diǎn)），負(fù)責(zé)抑制T細(xì)胞響應(yīng)而保護(hù)機(jī)體免于過(guò)度活躍的免疫系統(tǒng)。

癌細(xì)胞很“狡猾”，它們會(huì)利用免疫檢查點(diǎn)掩飾自己的“壞人身份”——腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的PD-L1蛋白會(huì)與T細(xì)胞表面的PD-1蛋白結(jié)合，向免疫系統(tǒng)傳遞“自己人、別殺我”的信號(hào)，從而躲避免疫細(xì)胞的偵查和攻擊。

基于這一原理，科學(xué)家們研發(fā)出阻斷PD-1/ PD-L1結(jié)合的抗體，即免疫檢查點(diǎn)抑制劑，通過(guò)釋放T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)抗癌目標(biāo)。迄今為止，F(xiàn)DA已先后批準(zhǔn)六款針對(duì)PD-1 / PD-L1途徑的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio、Imfinzi和Libtayo），適用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌等多種癌癥。

奇怪的現(xiàn)象

今年年初，《The Lancet Oncology》期刊發(fā)表的一篇題為“with metastatic melanoma treated with targeted therapy, immunotherapy, or chemotherapy: a retrospective, multicohort analysis”的文章揭示：在330名接受PD-1抗體治療的晚期黑色素瘤患者中，較之正常體重（BMI）患者的平均延長(zhǎng)壽命（14個(gè)月），超重的男性患者的平均壽命延長(zhǎng)至27個(gè)月。

這一結(jié)果“有悖”常理。通常，肥胖會(huì)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。小鼠試驗(yàn)也證實(shí)，肥胖會(huì)加速腫瘤的擴(kuò)增，損耗免疫細(xì)胞。

在最新的研究中，William Murphy團(tuán)隊(duì)試圖找到原因。他們進(jìn)一步研究了肥胖小鼠、肥胖猴子、肥胖人體內(nèi)的T細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞“疲憊不堪”（exhausted）——相比于正常體重下的T細(xì)胞，肥胖條件下的T細(xì)胞擴(kuò)增速度減慢，且停止分泌刺激免疫系統(tǒng)幫手的蛋白質(zhì)。與此同時(shí)，它們會(huì)表達(dá)更高水平的PD-1分子。這意味著，癌癥細(xì)胞更容易壓制免疫細(xì)胞，進(jìn)而不受阻礙的生長(zhǎng)。

“肥胖動(dòng)物的腫瘤生長(zhǎng)速度快，因此需要更多的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，最終導(dǎo)致免疫系統(tǒng)更受壓制。” William Murphy解釋道。

肥胖的“矛盾”

為什么肥胖會(huì)引發(fā)PD-1表達(dá)上調(diào)？William Murphy團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這部分原因與瘦素（Leptin）有關(guān)。瘦素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的激素。超重的人/動(dòng)物會(huì)表達(dá)更多的瘦素，進(jìn)而給大腦傳遞“吃東西”的信號(hào)。在最新的研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這一激素同時(shí)也是刺激PD-1表達(dá)的因素之一。他們推測(cè)：瘦素會(huì)觸發(fā)T細(xì)胞上調(diào)PD-1蛋白表達(dá)的信號(hào)通路。

PD-1過(guò)度表達(dá)會(huì)帶來(lái)矛盾：在肥胖小鼠身上，PD-1過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞異常響應(yīng)PD-1抑制劑， 一旦藥物釋放“剎車(chē)”，免疫細(xì)胞會(huì)攻擊癌癥。

這意味著，肥胖對(duì)于癌癥有一個(gè)“意想不到”的好處。“總的來(lái)說(shuō)，肥胖很有可能是一個(gè)用于響應(yīng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的重要生物標(biāo)志物。” Arta Monjazeb教授強(qiáng)調(diào)道，“我們不提倡將肥胖作為改善癌癥患者預(yù)后的指標(biāo)。但是，最新研究揭示，肥胖引發(fā)免疫抑制、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制似乎可以通過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑成功逆轉(zhuǎn)。”

肥胖與免疫細(xì)胞：好與壞

https://doi.org/10.1038/s41590-018-0251-7

同一天，來(lái)自哈佛大學(xué)的免疫學(xué)家Lydia Lynch和團(tuán)隊(duì)在《Nature Immunology》期刊發(fā)文，揭示了肥胖影響免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的另一種方式：阻止自然殺傷細(xì)胞。他們首次發(fā)現(xiàn)，多余的脂肪組織會(huì)“堵塞”自然殺傷細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致免疫細(xì)胞無(wú)法識(shí)別、攻擊腫瘤細(xì)胞。

這是肥胖“壞”的一面。這兩篇研究提醒我們：在某些情況下，肥胖是不好的；但是在特定的情況下，它又是有益的。所以，醫(yī)生選擇藥物時(shí)，可能需要考慮更多的因素，包括體重、年齡、性別……

下一步，William Murphy團(tuán)隊(duì)計(jì)劃弄清楚：給正常體重的患癌小鼠喂食高脂肪食物或者瘦素，是否可以模擬肥胖的效果，從而提高它們對(duì)PD-1抑制劑的響應(yīng)率？

但是，猶他大學(xué)的腫瘤免疫學(xué)家Suzanne Ostrand-Rosenberg提醒說(shuō)，這一策略很有可能會(huì)產(chǎn)生有害的影響。“需要一個(gè)很謹(jǐn)慎的平衡。”她表示道，關(guān)于體重對(duì)于癌癥免疫治療的影響，現(xiàn)在下結(jié)論還為時(shí)尚早。

參考資料：

In a paradox, obesity is a ‘net positive’ for cutting-edge anticancer drugs

Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade

Obesity both feeds tumors and helps immunotherapy kill cancer

Scientists shine new light on link between obesity and cancer

Metabolic reprogramming of natural killer cells in obesity limits antitumor responses