近幾年，已經(jīng)成為降糖藥顯示心血管獲益全面開花的時候。糖尿病市場上的主力產(chǎn)品，如二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑（沙格列汀、阿格列汀、西格列汀、利格列?。?、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑（利司那肽、利拉魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽）和α糖苷酶抑制劑（阿卡波糖）均已完成心血管結(jié)局試驗（CVOT）；多款SGLT2（鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體2）抑制劑類藥物也在今年齊發(fā)研究成果。勃林格殷格翰/禮來恩格列凈在EMPA-REG OUTCOME研究中對患有2型糖尿病及心血管并發(fā)癥成年人患者的預(yù)期壽命有積極影響；強(qiáng)生卡格列凈在CANVAS研究中減少2型糖尿病成人患者因心血管原因引起的心臟病、中風(fēng)或死亡等心血管重大不良事件風(fēng)險；阿斯利康達(dá)格列凈在DECLARE-TIMI 58研究中降低主要心血管不良事件以及腎病。

糖尿病藥物沒有心血管獲益已經(jīng)意味著失去競爭力了。但最近，美國FDA正在重新考慮簡化糖尿病藥物研發(fā)流程，商討是否必須要提供藥物的CVOT數(shù)據(jù)。FDA咨詢委員會形成了對立的結(jié)果。

FDA要求藥物增加CVOT結(jié)果

糖尿病如果不加以治療，可能導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥，如腎病、失明、截肢和心臟病發(fā)作。1999年，葛蘭素史克（GSK）Avandia（rosiglitazone，通用名：羅格列酮）基于其降低血糖的能力，獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)上市。十多年前，羅格列酮可謂GSK的一款重要的糖尿病藥物，年銷售額峰值曾超過30億美元。然而，經(jīng)過多年的市場應(yīng)用，克利夫蘭診所的Steven Nissen博士和Kathy Wolski在進(jìn)行的回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，羅格列酮會導(dǎo)致糖尿病患者心臟病發(fā)作和患者死亡增加。盡管血糖降低，但羅格列酮并沒有提供期望的長期生存效益。

隨后，F(xiàn)DA大大限制了羅格列酮的使用，尤其是藥物中以及身體情況不佳的患者，世界各地的藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)也都做了限制。此后，羅格列酮的銷售額下降超過了90%。而且針對該藥物不良影響的訴訟達(dá)到13,000多起。

自此之后，F(xiàn)DA要求，藥物研發(fā)企業(yè)除了需要證明新的藥物降低糖尿病患者血糖的功效外，還要提供長期數(shù)據(jù)，證明新藥物至少不會對心血管造成過度傷害。但獲得這樣的證據(jù)并非易事。數(shù)據(jù)一般來自CVOT，這類研究至少需要3 - 5年時間，涉及患者數(shù)千例且花費(fèi)需要數(shù)億美元。此類研究需求從十年前就已經(jīng)開始了。這也是為何近期多家大型藥企不斷更新和擴(kuò)展糖尿病藥物心血管病獲益標(biāo)簽的原因。

FDA重新審視降糖藥研發(fā)流程

然而，這一要求確實對糖尿病藥物的研發(fā)產(chǎn)生了一定的阻礙。糖尿病藥物的最終監(jiān)管批準(zhǔn)突然面臨很大的障礙。結(jié)果是，制藥企業(yè)開始考慮糖尿病藥物研究的優(yōu)先次序，專注于批準(zhǔn)途徑不那么繁重的疾病，延遲糖尿病藥物的研發(fā)。

據(jù)悉，目前全世界有超過4.25億人患有糖尿病，到2045年，全世界糖尿病患者預(yù)計將增加到6.29億人。心血管疾病其實是糖尿病的主要并發(fā)癥和主要死亡原因。糖尿病患者患心血管疾病的可能性是無糖尿病者的2-4倍。2017年，糖尿病在全世界造成400萬人死亡，其中心血管疾病是主要死亡原因。

最近，F(xiàn)DA重新審視了這種情況，召集了一個19名專家的咨詢委員會，就是否應(yīng)繼續(xù)要求糖尿病藥物提供CVOT結(jié)果討論。十人贊成，九人反對。然而此次討論一致同意降低糖尿病藥物的研發(fā)成本，無論是通過“精簡”CVOT來提高效率、降低成本，還是采用更長期隨訪的更強(qiáng)大2期和3期臨床研究以獲得藥物不會導(dǎo)致心血管傷害的數(shù)據(jù)。如果決定對當(dāng)前流程進(jìn)行更改，這兩個建議值得FDA考慮。

糖尿病藥物心血管獲益必不可少

但在多數(shù)糖尿病新藥都已經(jīng)開展并取得不錯的心血管獲益結(jié)果的時代，F(xiàn)DA咨詢委員會的考慮似乎顯得有些多余，心血管疾病以及腎病方面的獲益，已成為糖尿病藥物必備的優(yōu)勢。許多糖尿病藥物已取得CVOT結(jié)果，例如默沙東Januvia（西他列?。┖桶⑺估礝nglyza（沙克列?。┻@樣的DPP-4抑制劑不會影響糖尿病患者的心血管結(jié)局，更多糖尿病新藥展現(xiàn)的是減少心臟病、中風(fēng)等事件發(fā)生，禮來度拉糖肽在REWIND研究中顯著減少2型糖尿病患者主要心血管不良事件。

絕大多數(shù)2型糖尿病患者超重并且患有其他疾病，如高血壓和高脂血癥，這使他們?nèi)菀谆夹难芗膊?。醫(yī)生、患者甚至付款人更傾向于選擇具有既定長期心血管益處的糖尿病治療，而不是使用沒有心血管益處的新藥或尚未研究心血管風(fēng)險的新藥。因此，為了使新藥能夠與心臟保護(hù)性糖尿病藥物競爭，將需要這些數(shù)據(jù)。想必糖尿病藥物的CVOT將繼續(xù)開展下去。

參考：

https://www.forbes.com/sites/johnlamattina/2018/11/06/no-matter-what-the-fda-decides-new-diabetes-drugs-will-still-require-cv-outcomes-trials/#1abaffb95098

http://med.sina.com/article_detail_100_2_55335.html

https://www.jianke.com/tnbpd/5507777.html