作者：優(yōu)優(yōu)

艾滋病的肆意傳播對人類生存和發(fā)展提出了嚴峻挑戰(zhàn)，艾滋病以潛伏時間長、感染后難以察覺、傳染范圍廣及死亡率極高成為世界上最具破壞力的流行病之一。隨著艾滋病病毒感染人數(shù)的增加，抗艾滋病藥物的研究已成為世界重大課題之一。本文參考2018年的一篇綜述“Anti-retroviral drugs: currentstate and development in the next decade”及公開資料對艾滋藥物研究的歷史、現(xiàn)狀及未來十年進行介紹。

1.抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的發(fā)展

1981年，人類歷史上第一例艾滋病病例在美國被報告。1983年，人類免疫缺陷病毒（HIV）在被定義為病原微生物。四年后，第一個艾滋病藥齊多夫定（Zidovudine）被美國FDA批準，并開啟了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化療的新紀元。在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物發(fā)展的第一個十年，盡管藥物可以減少病毒量，增加CD4+細胞數(shù)量，并在短期內(nèi)延長生存期，但卻沒有從根本上改變艾滋病病毒感染者的命運，而且存在藥物毒性、耐藥性和價格高昂等問題。1996年引入的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）進一步提高了對HIV的長效抑制，它能夠顯著恢復免疫功能，改善臨床癥狀和延長壽命。如今，隨著抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的進一步發(fā)展以及多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案和固定劑量復合制劑（FDC）的出現(xiàn)，艾滋病已成為一種慢性、易處理的傳染性疾病。

2.抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的現(xiàn)狀

截至2018年10月，美國FDA共批準了49種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，其中包括31種單片和18種FDC治療藥物（表1）。這些藥物根據(jù)作用病毒靶點的不同，可分為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs），非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs），蛋白酶抑制劑（PIs），整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（INSTIs），融合抑制劑（FIs），入口抑制劑（EIS），藥代動力學增強劑（PES）和固定劑量組合劑。

來源于參考文獻1及公開資料整理

近年來，雖然FDC被廣泛研究，但尋找新的ARV藥物似乎趨冷，以下介紹三種研發(fā)較快的經(jīng)典的ARV藥物。

1. Tenofovir alafenamide Fumarate（TAF）

TAF是核苷酸轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，與Tenofovirsdisoproxil（TDF，替諾福韋的新前藥）具有相似的結構。最初，TAF旨在改善TDF誘導的腎和骨毒性。TAF對CD4+T細胞和巨噬細胞的50％有效濃度（EC50）分別為11.0和9.7 nmol/L。與TDF相比，TAF優(yōu)勢在于可以配制成小片劑的FDC，制造成本低，并且顯示出更低的腎毒性和骨毒性。因此，TAF正成為TDF的優(yōu)選替代品，具有更好的功效。Tenofovir Alafenamide Fumarate（富馬酸磷丙替諾福韋）已于2016年11月10日獲FDA批準上市，商品名為Vemlidy®。

2. Doravirine

Doravirine是高度特異性的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。對野生型HIV（WT），103 N和Y181C逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）突變體的半數(shù)最大抑制濃度（IC50）分別僅為12，9.7和9.7 nmol/ L。Doravirine對10種不同的HIV-1亞型病毒表現(xiàn)出一致的抗HIV活性，這表明doravirine總體上優(yōu)于efavirenz，并且與etravirine（ETR）和RPV相當。體外雙藥聯(lián)合研究表明，Doravirine對18種其它FDA批準的抗HIV藥物的抗病毒活性沒有拮抗作用。在體內(nèi)，Doravirine表現(xiàn)出強大的抗病毒活性和良好的耐受性?；诿麨镈RIVE-AHEAD和DRIVE-FORWARD的兩項多中心、活性對照的關鍵性隨機雙盲臨床III期試驗的的結果。Doravirine（100 mg）已于2018年8月30日獲美國FDA批準上市，商品名為Pifeltro®，與拉米夫定（lamivudine, 3TC, 300mg）和替諾福韋地索普西富馬酸鹽（tenofovirdisoproxilfumarate, TDF, 300mg）組成的每日一次的口服固定劑量復方片劑也同時獲得批準，商品名為Delstrigo®，均用于治療未接受過抗病毒療法的成年HIV-1感染患者。

Bictegravir（BIC，GS-9883）

BIC是一種新的HIV-1整合酶鏈抑制劑。它抑制T細胞系和原代人T淋巴細胞中的HIV復制，EC50值范圍為1.5至2.4 nmol/ L，選擇性指數(shù)高達8700。BIC在體外與TAF，emtricitabine 和darunavir具有抗HIV協(xié)同效應。與INSTIraltegravir和elvitegravir相比，BIC顯示出抗性的提高，并且與dolutegravir針對9種INSTI抗性定點HIV-1突變體相當。BIC/ emtricitabine / TAF組成的一天一片復方制劑，已于2018年2月獲FDA批準上市，商品名為Biktarvy®，其療效和安全性在4項III期試驗中得到驗證。

3.抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物未來十年

在過去的十年中，ARV研究已經(jīng)從新藥開發(fā)轉(zhuǎn)向優(yōu)化目前的固定劑量組合。目前的FDC仍是一線抗擊HIV感染的主要治療藥物。因此，開發(fā)長效制劑，口服附著抑制劑和成熟抑制劑已成為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的迫切需求，對于改善未來十年的HIV治療至關重要。

圖1 未來十年的ARV藥物（來源于參考文獻1）

1.長效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。

目前，ARV藥物通過終身每日口服方案給藥。然而，在HIV-1患者中經(jīng)常觀察到ARV的依從性差，這一定程度增加了病毒突變和耐藥性的機會。長效AVR可避免每日口服的局限性，并且在暴露前或暴露后提供持久的ARV功效。這類藥物包括Rilpivirine（RPV）和Cabotegravir。另外，納米制劑ART（NanoART）是另一種延長ARV藥物半衰期的長效策略。在過去十年中，納米技術被用于在藥物大小、形狀和表面電荷水平上操縱傳統(tǒng)ARV藥物。一些研究表明，固體晶體納米粒子可以顯著提高血液循環(huán)和淋巴組織中的藥物水平，選擇性地靶向作為細胞藥物貯庫的單核巨噬細胞，將ARV藥物如阿扎那韋遞送至組織貯庫。

2. 新型附著抑制劑。

HIV-1進入靶細胞涉及病毒附著，共受體結合和融合。新型附著抑制劑可作用于每個過程。表2匯總了目前已進入晚期臨床試驗的附著抑制劑。

3. 成熟抑制劑。

目前，成熟抑制劑已被開發(fā)為一種新型ARV藥物，其作用于HIV病毒體最后的組裝和包裝步驟。與PI不同，HIV成熟抑制劑直接與HIV衣殼蛋白結合，并抑制病毒蛋白組裝成感染性HIV顆粒。由于沒有其他類別的藥物有這種作用機制，因此成熟抑制劑可對抗對其它藥物耐藥的HIV毒株。一些成熟抑制劑如BMS-955176的臨床試驗正在進行中。

結語：人類在艾滋病的治療方面已經(jīng)取得了一定成效，但距離艾滋病完全治愈還為時尚早，艾滋病的防治事業(yè)也仍然任重道遠。但相信在全球的共同努力下攻克艾滋病肯定只是時間問題。

參考資料：Anti-retroviral drugs: current stateand development in the next decade，Acta Pharm Sin B, 2018,8(2): 131–136.