今年國(guó)慶第一天，當(dāng)我們正沉浸在節(jié)日的歡愉中時(shí)，瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院在斯德哥爾摩宣布，將2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)科學(xué)家詹姆斯·艾利森和日本科學(xué)家庶佑，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了抑制免疫負(fù)調(diào)節(jié)的癌癥療法——“免疫檢查點(diǎn)療法”。這消息確實(shí)讓人振奮，不僅僅是因?yàn)槊庖忒煼ìF(xiàn)在已經(jīng)是國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)，更是因?yàn)樗某霈F(xiàn)將抗癌史推向一個(gè)新的里程碑。

我們都知道，T細(xì)胞平時(shí)處于免疫監(jiān)視狀態(tài)，僅在它們受到活化時(shí)才能發(fā)揮作用。T細(xì)胞的完全活化依靠“雙信號(hào)”系統(tǒng)調(diào)控：第一種信號(hào)來(lái)自其TCR（T細(xì)胞受體）與抗原肽-MHC（主要組織相容性復(fù)合體）復(fù)合物的特異性結(jié)合，即T細(xì)胞對(duì)抗原識(shí)別；第二種信號(hào)來(lái)自協(xié)同刺激分子，即抗原遞呈細(xì)胞（APC）表達(dá)的協(xié)同刺激分子與T細(xì)胞表面的相應(yīng)受體或配體相互作用介導(dǎo)的信號(hào)，如CD28/B7是重要的正性共刺激分子（positive costimulatory molecule）。此外，為了避免T細(xì)胞不被過(guò)度刺激，還有調(diào)節(jié)T細(xì)胞的負(fù)性共刺激分子（negative costimulatory molecule），主要有CTLA4-B7通路和PD-1/PD-L1通路。

圖1. T細(xì)胞表面的主要刺激性和抑制性受體

免疫檢查點(diǎn)是指免疫系統(tǒng)中存在的一些抑制性信號(hào)通路，比如PD-1/PD-L1 通路和CTLA-4通路。在正常情況下，為了防止活化的T細(xì)胞攻擊正常的人體細(xì)胞，免疫系統(tǒng)能夠通過(guò)免疫檢查點(diǎn)控制T細(xì)胞的活化進(jìn)程，調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)的強(qiáng)度來(lái)維持免疫耐受，從而防止出現(xiàn)T細(xì)胞誤傷的情況。對(duì)于人體來(lái)說(shuō)，這是一種正常的程序，然而腫瘤細(xì)胞通過(guò)竊取這種程序，激活免疫檢查點(diǎn)來(lái)抑制T細(xì)胞的免疫活性，從而有利于腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸和生長(zhǎng)。

在發(fā)現(xiàn)了這一原理之后，科學(xué)家們就希望通過(guò)阻斷抑制性信號(hào)通路來(lái)殺滅癌細(xì)胞。美國(guó)德克薩斯大學(xué)的詹姆斯·艾利森（James P. Allison）教授和日本京都大學(xué)的本庶佑（Tasuku Honjo）教授因分別在CTLA-4通路和PD-1/PD-L1 通路上作出卓越貢獻(xiàn)而榮獲2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。T細(xì)胞表面受體蛋白CTLA-4和PD-1起著T細(xì)胞制動(dòng)器或者說(shuō)免疫系統(tǒng)“分子剎車(chē)”的作用。如果能夠暫時(shí)抑制T細(xì)胞表面表達(dá)的CTLA-4或PD-1的活性，就能提高免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊性，從而殺傷腫瘤。這就為癌癥治療開(kāi)創(chuàng)了全新的免疫治療思路——通過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷CTLA-4或PD-1等免疫檢查點(diǎn)進(jìn)而釋放免疫系統(tǒng)自身的能力來(lái)攻擊腫瘤。

目前研究和應(yīng)用最廣泛的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括CTLA-4、PD-1 以及其配體PD-L1 的抑制劑。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療通過(guò)抑制免疫檢查點(diǎn)活性，釋放腫瘤微環(huán)境中的免疫剎車(chē)，重新激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答效應(yīng)，從而達(dá)到抗腫瘤的效果。

1. PD-1/PD-L1/PD-L2

PD-1，即程序性死亡受體1（programmed death 1，又稱(chēng)CD279），是1992年本庶佑教授首次發(fā)現(xiàn)的。他從小鼠淋巴細(xì)胞中分離和鑒定出PD-1基因并獲得了小鼠PD-1蛋白，并公布了小鼠PD-1蛋白的序列，當(dāng)時(shí)他認(rèn)為PD-1的活化會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡，這也是PD-1名字的由來(lái)。1994年，他獲得了人類(lèi)PD-1基因和蛋白，并在1999年首先提出PD-1是一個(gè)免疫系統(tǒng)的負(fù)調(diào)控因子。2000年10月，他與達(dá)納-法伯癌癥研究所的Gordon Freeman發(fā)現(xiàn)了屬于B7蛋白家族的PD-L1蛋白是PD-1的配體，還首次證實(shí)了PD-L1通過(guò)結(jié)合PD-1，抑制了T細(xì)胞的增殖和分泌細(xì)胞因子等功能。

PD-1是一種重要的免疫抑制分子，屬于CD28超家族成員，是由PDCD1基因編碼的跨膜蛋白。PD-1是一種誘導(dǎo)表達(dá)的蛋白，即T細(xì)胞在未活化的時(shí)候幾乎不表達(dá)PD-1，僅在T細(xì)胞活化之后，它們才會(huì)誘導(dǎo)表達(dá)PD-1。除了在活化的T細(xì)胞上表達(dá)之外，PD-1還表達(dá)于活化的B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、單核細(xì)胞以及部分腫瘤細(xì)胞。

圖2. PD-1的結(jié)構(gòu)示意圖

PD-1是由268個(gè)氨基酸組成的I型跨膜糖蛋白。它的結(jié)構(gòu)主要包括胞外免疫球蛋白可變區(qū)（Ig V）樣結(jié)構(gòu)域、疏水的跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。胞內(nèi)區(qū)尾部含有2個(gè)獨(dú)立的磷酸化作用位點(diǎn)，分別為免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif, ITIM）和免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（immunoreceptor tyrosine based switch motif，ITSM）。PD-1胞外IgV樣結(jié)構(gòu)與其配體結(jié)合后，促使PD-1 的ITSM結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸發(fā)生磷酸化，進(jìn)而引起下游蛋白激酶Syk和PI3K的去磷酸化，抑制下游AKT、ERK等通路的活化，最終抑制T細(xì)胞活化所需基因及細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄和翻譯，發(fā)揮負(fù)向調(diào)控T細(xì)胞活性的作用。

PD-1的天然配體有兩個(gè)，分別為PD-L1和PD-L2。PD-L1（Programmed death ligand 1，又稱(chēng)CD274，B7-H1）華人科學(xué)家陳列平教授首次發(fā)現(xiàn)的。1999年12月，他首先發(fā)表了PD-L1的基因及蛋白序列，他以B7H1稱(chēng)呼PD-L1蛋白。遺憾的是，陳列平?jīng)]有發(fā)現(xiàn)B7H1就是PD-1的配體，而且認(rèn)為B7H1是T細(xì)胞的一種新的共刺激分子，這和后來(lái)多數(shù)人的認(rèn)知略有不同。這可能就是讓他與今年的諾貝爾獎(jiǎng)插身而過(guò)的原因。陳列平比Freeman早10個(gè)月公布了PD-L1的序列。Freeman的相關(guān)專(zhuān)利于1999年8月提交，比陳列平早3個(gè)月，在這個(gè)專(zhuān)利中Freeman也公布了PD-L1的序列，可以認(rèn)為陳列平和Freeman幾乎同時(shí)發(fā)現(xiàn)了PD-L1蛋白。后來(lái)陳列平于2002年發(fā)表文章，指出大多數(shù)腫瘤細(xì)胞通過(guò)表達(dá)PD-L1實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，這為開(kāi)發(fā)PD-1/PD-L1藥物用于癌癥治療提供了重要理論依據(jù)。

PD-L1是一種40kD的跨膜蛋白，由CD274基因編碼，誘導(dǎo)表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、骨髓來(lái)源的肥大細(xì)胞和非造血細(xì)胞的表面上，在干擾素及其他炎癥因子刺激應(yīng)答的腫瘤組織和其他組織中都可能會(huì)迅速上調(diào)。PD-1/PD-L1通路激活后，在癌癥、妊娠、組織移植以及自身免疫病中抑制免疫系統(tǒng)。此外，PD-L1還能與CD80結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制CD80與配體結(jié)合的T細(xì)胞激活通路，成為PD-L1抑制T細(xì)胞活性的另一機(jī)制。

圖3. PD-1/PD-L1信號(hào)通路介導(dǎo)的腫瘤特異性T細(xì)胞功能抑制

PD-L2(Programmed death ligand 2，又稱(chēng)CD273，B7-DC)表達(dá)范圍較窄，主要在活化的巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、肥大細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)。PD-L1與PD-L2有37%的同源序列，但由于主要表達(dá)載體的不同，導(dǎo)致調(diào)節(jié)作用是不同的。PD-L1不同于PD-L2，表達(dá)在多種腫瘤細(xì)胞中，使PD-L1成為研究PD-1/PD-L通路在腫瘤免疫治療領(lǐng)域中的主要配體。通過(guò)對(duì)PD-1/PD-L結(jié)合親和力的研究，表明PD-L2對(duì)PD-1的親和力是PD-L1的3～4倍，因此，PD-L1/PD-1解離率相當(dāng)于PD-L2/PD-1解離率的3倍。值得注意的是，PD-1/PD-L通路相互作用要比T細(xì)胞上其他抑制性蛋白弱且弱許多，如CTLA-4/B7-1，且PD-1/PD-L復(fù)合物半衰期可能是CTLA-4/B7-1復(fù)合物的1/1000-1/5000。這也是PD-1/PD-L通路能成為一個(gè)很好的免疫治療靶點(diǎn)的重要原因。PD-L1對(duì)T細(xì)胞功能的影響主要依賴(lài)于TCR和CD28信號(hào)的強(qiáng)度。

腫瘤細(xì)胞主要通過(guò)以下途徑上調(diào)PD-L1表達(dá)：（1）EGFR、MAPK或PI3K-Akt通路的激活，STAT3蛋白高表達(dá)和HIF-1轉(zhuǎn)錄因子等均可以上調(diào)PD-L1的表達(dá)；（2）編碼PD-L1的基因擴(kuò)增（9p24.1）；（3）EB病毒的誘導(dǎo)（EB病毒陽(yáng)性的胃癌和鼻咽癌，沒(méi)有9p24.1基因擴(kuò)增，也可以表現(xiàn)為PD-L1的高表達(dá)）；（4）表觀(guān)遺傳學(xué)機(jī)制；（5）在腫瘤微環(huán)境中，炎癥因子（特別是Υ-干擾素）的刺激同樣可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞等表達(dá)PD-L1和PD-L2，而能夠識(shí)別腫瘤抗原的活化腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞是Υ-干擾素的重要產(chǎn)生者，這一過(guò)程被稱(chēng)為“適應(yīng)性免疫抵抗”，通過(guò)這一機(jī)制，腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)自我保護(hù)；（6）2018年8月，Gang Chen等人發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、乳腺癌和肺癌等癌癥中，癌細(xì)胞釋放攜帶著PD-L1的外泌體，外泌體PD-L1可直接結(jié)合T細(xì)胞并抑制這些T細(xì)胞的功能。

2.抗PD-1/PD-L1單抗藥物開(kāi)發(fā)以及專(zhuān)利壁壘

在發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1通路對(duì)T細(xì)胞有負(fù)調(diào)控作用后，當(dāng)時(shí)科學(xué)家們普遍認(rèn)為這條通路可能用于自身免疫疾病藥物的開(kāi)發(fā)。2001年6月和7月，本庶佑與小野制藥(Ono Pharmaceutical)一起在日本先后提交了兩件專(zhuān)利申請(qǐng)，并以這兩件日本專(zhuān)利申請(qǐng)作為在先申請(qǐng)?zhí)峤涣艘豁?xiàng)標(biāo)題兩件國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)（申請(qǐng)?zhí)枺篧O2004072286A1和WO03011911A1），要求保護(hù)的內(nèi)容實(shí)質(zhì)上就是任何物質(zhì)，只要特異性與人PD-1蛋白結(jié)合，都會(huì)侵犯了本庶佑和小野制藥的專(zhuān)利，不過(guò)沒(méi)有列出證據(jù)證實(shí)阻斷PD-1可以用作免疫療法。他們要求保護(hù)的范圍如此之大是特別嚇人的。但是，根據(jù)他們最終在日本、美國(guó)和歐洲獲得的專(zhuān)利權(quán)，他們實(shí)際上得到的保護(hù)范圍是一種同時(shí)結(jié)合人PD-1和CD3的雙特異性抗體，特別涉及結(jié)合人PD-1的重鏈可變區(qū)序列和輕鏈可變區(qū)序列，以及結(jié)合人CD3的重鏈可變區(qū)序列和輕鏈可變區(qū)序列，這個(gè)保護(hù)范圍相對(duì)而言要小很多。

圖4.PD-1/PD-L1抑制劑作用機(jī)制

在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）最早批準(zhǔn)兩個(gè)抗PD-1單抗藥物---派姆單抗（pembrolizumab, 也譯作帕博利珠單抗，商品名Keytruda）和納武單抗（nivolumab，商品名為Opdivo）中，派姆單抗因?yàn)橹斡嗣绹?guó)前總統(tǒng)卡特的肝腦轉(zhuǎn)移性皮膚癌，而名聲大振，被民間稱(chēng)為治愈總統(tǒng)的抗體。

1.1派姆單抗上位的曲折歷史

派姆單抗的研發(fā)始于2006年，是加入荷蘭Organo公司的科學(xué)家Gregory Carven，Hans van Eenennaam和John Dulos發(fā)明的。2007年先靈葆雅公司（Schering-Plough）收購(gòu)了Organo公司, 該產(chǎn)品當(dāng)時(shí)處于臨床前期階段。2009年10月，默沙東公司（Merck & Co）收購(gòu)了先靈葆雅公司后，并對(duì)先靈葆雅公司的研發(fā)產(chǎn)品逐一進(jìn)行了評(píng)估，對(duì)派姆單抗并不看好。2012年6月初美國(guó)臨床腫瘤年會(huì)上，百時(shí)美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）報(bào)道了PD-1抗體納武單抗治療晚期黑色素瘤和肺癌的成功經(jīng)驗(yàn)。這促使默沙東公司將寶押在派姆單抗上。

2013年美國(guó)臨床腫瘤年會(huì)上，默沙東公司和百時(shí)美施貴寶公司分別報(bào)道了PD-1抗體派姆單抗和納武單抗治療皮膚癌，肺癌和腎癌的臨床進(jìn)展，結(jié)果表明它們具有廣譜抗癌效應(yīng)，這是因?yàn)樗鼈儾⒉蛔饔糜诎┘?xì)胞，而是作用于T細(xì)胞膜上的PD-1。一旦阻斷這種受體與癌細(xì)胞表面配體PD-L1的結(jié)合，就解除了癌細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的抑制，這樣T細(xì)胞就能夠有效地殺滅癌細(xì)胞。這種治療觀(guān)念上的突破，不僅為癌癥患者帶來(lái)了福音，也為免疫治療本身帶來(lái)了益處，也因此癌癥免疫治療被《Science》期刊評(píng)為2013年年度十大科學(xué)突破之首。

1.2納武單抗上位的曲折歷史

2001年初，美國(guó)美達(dá)瑞（Medarex）生物公司在開(kāi)發(fā)CTLA-4抗體產(chǎn)品方面已進(jìn)入后期。作為一家小型公司，美達(dá)瑞公司接下來(lái)選中了PD-1/PD-L1作為新靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)腫瘤免疫藥物，這是因?yàn)镻D-1和CTLA-4同屬一個(gè)蛋白家族，開(kāi)發(fā)同類(lèi)產(chǎn)品對(duì)或許能降低系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)；PD-1/PD-L1通路與體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)有關(guān)系，但副作用可能較低；PD-1/PD-L1通路是一個(gè)負(fù)調(diào)控因子只存在于已活化的T細(xì)胞里，正常的T細(xì)胞不表達(dá)PD-1，毒性相對(duì)較小。為此，美達(dá)瑞公司的開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)（包括華人王常玉）通過(guò)重組表達(dá)PD-1、PD-L1和PD-L2蛋白，同時(shí)借助于人源化小鼠抗體平臺(tái)，通過(guò)篩選獲得產(chǎn)生PD-1抗體的雜交瘤細(xì)胞株。在測(cè)序獲得PD-1抗體的可變區(qū)序列后，美達(dá)瑞公司的開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)將PD-1抗體的可變區(qū)與IgG4的恒定區(qū)融合在一起，同時(shí)將IgG4恒定區(qū)的228位點(diǎn)絲氨酸替換成脯氨酸，解決了天然IgG4抗體在體內(nèi)的不穩(wěn)定性問(wèn)題。這樣就得到了納武單抗。

2003年2月，本庶佑和小野制藥的國(guó)家專(zhuān)利申請(qǐng)WO03011911A1公布了，美達(dá)瑞公司意識(shí)到自己的PD-1抗體可能繞不開(kāi)這個(gè)專(zhuān)利，作為早期研發(fā)型公司也需要合作伙伴分?jǐn)偢甙旱呐R床開(kāi)發(fā)費(fèi)用，雙方于2005年5月13日宣布達(dá)成合作協(xié)議，明確提到使用小野制藥的PD-1專(zhuān)利和美達(dá)瑞公司的抗體開(kāi)發(fā)平臺(tái)以共同開(kāi)發(fā)PD-1抗體。根據(jù)雙方的協(xié)議，小野制藥獲得了PD-1抗體除北美以外的全球權(quán)益，而美達(dá)瑞公司保留了PD-1抗體在北美的商業(yè)權(quán)益。

2004年前后，美達(dá)瑞公司一方面和小野制藥展開(kāi)談判，一方面也在構(gòu)建自己的專(zhuān)利保護(hù)壁壘，趕在雙方達(dá)成協(xié)議前的2005年5月9日，提交了多份和PD-1相關(guān)的專(zhuān)利：Methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies（11）、Human Monoclonal Antibodies To Programmed Death 1(PD-1) And Methods For Treating Cancer Using Anti-PD-1 Antibodies Alone or in Combination with Other Immunotherapeutics（12）、Methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies in combination with anti-CTLA-4 antibodies（13）等等。

有理由相信，本庶佑和小野制藥并未重視PD-1單抗的臨床價(jià)值。2011年，收購(gòu)了美達(dá)瑞公司的百時(shí)美施貴寶公司，沒(méi)花什么代價(jià)就從小野制藥換回了PD-1抗體在歐洲和中國(guó)的商業(yè)權(quán)益。百時(shí)美施貴寶公司通過(guò)收購(gòu)美達(dá)瑞公司獲得的PD-1抗體納武單抗，以商品名Opdivo的名字于2014年6月在日本獲得批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤，成為全球第一個(gè)被批準(zhǔn)的PD-1藥物，隨后于2014年12月在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，2015年3月以創(chuàng)紀(jì)錄的速度在申報(bào)后四天內(nèi)得到美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療鉑化療后依然進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌。

1.3 PD-1/PD-L1領(lǐng)域?qū)＠趬?/p>

2014年9月4日，在默沙東公司的PD-1單抗派姆單抗獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的當(dāng)夜，百時(shí)美施貴寶公司向默沙東公司提起了訴訟，稱(chēng)默沙東的派姆單抗侵犯了百時(shí)美施貴寶/小野制藥公司關(guān)于PD-1抗體用于治療癌癥的系列專(zhuān)利。

2017年1月20日，百時(shí)美施貴寶/小野制藥公司宣布和默沙東就PD-1單抗的專(zhuān)利訴訟簽署了一項(xiàng)和解及全球?qū)＠S可協(xié)議（14）：默沙東要向百時(shí)美施貴寶/小野制藥公司支付6.25億美元的首付款，以及在2017～2023年間派姆單抗銷(xiāo)售額的6.5%，2024～2026年間派姆單抗銷(xiāo)售額的2.4%，百時(shí)美施貴寶公司和小野制藥公司將按75/25的比例分成。

從PD-1抗體專(zhuān)利技術(shù)布局來(lái)看，抗體專(zhuān)利申請(qǐng)量最多，其次是抗受體、抗腫瘤藥、DNA重組技術(shù)、受體表面抗原等。從權(quán)利人來(lái)看，專(zhuān)利最多的公司是日本小野制藥和達(dá)納法伯癌癥研究機(jī)構(gòu)（Dana-Farber Cancer Institute）。從PD-1抗體專(zhuān)利市場(chǎng)布局來(lái)看，美國(guó)是各大藥企最重要的市場(chǎng)，各申請(qǐng)人在美國(guó)共布局了156件專(zhuān)利，基本覆蓋全部技術(shù)類(lèi)別；歐洲、日本和中國(guó)也是各大藥企競(jìng)相追逐的市場(chǎng)；此外，奧地利、阿根廷、秘魯、波蘭等國(guó)均有專(zhuān)利布局。

1.4.已上市的6種PD-1/PD-L1單抗藥物

綜上所述，雖然早在1992年本庶佑教授就發(fā)現(xiàn)了PD-1，但是一直到2014年，派姆單抗和納武單抗才被FDA正式批準(zhǔn)為治療黑色素瘤的藥物。從發(fā)現(xiàn)PD-1到PD-1抗體抑制劑的臨床應(yīng)用，花了22年的時(shí)間。PD-1/PD-L1抑制劑是免疫檢查點(diǎn)單抗藥物，是近年來(lái)腫瘤免疫療法研究的熱點(diǎn)。已上市的納武單抗和派姆單抗屬于PD-1抑制劑，主要用于黑素瘤和非小細(xì)胞肺癌的治療，對(duì)腎細(xì)胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等的療效還在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中。PD-L1抑制劑阿替珠單抗（atezolizumab，商品為T(mén)ecentriq）、度伐單抗（durvalumab，商品名為Imfinzi）和阿維單抗（avelumab，商品名Bavencio）已被批準(zhǔn)用于治療尿道上皮癌，還有其他幾種藥物尚處于早期臨床試驗(yàn)階段。2018年9月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了由賽諾菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）聯(lián)合研發(fā)的Libtayo（cemiplimab-rwlc）上市，用于治療轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌（CSCC）或不能接受治愈性手術(shù)或放療的局部晚期CSCC患者。這也是由FDA批準(zhǔn)獲批上市的第3款抗PD-1抗體。

自2014年上市開(kāi)始，PD-1/PD-L1抑制劑就以超級(jí)黑馬的姿態(tài)橫掃各種腫瘤會(huì)議，也陸續(xù)獲批了多種腫瘤適應(yīng)癥。截至目前，作為全球藥物審批最嚴(yán)格的機(jī)構(gòu)之一，F(xiàn)DA就已經(jīng)批準(zhǔn)了6種PD-1/PD-L1抑制劑用于多種不同類(lèi)型腫瘤的治療，三種抗PD-1抗體和三種抗PD-L1抗體，其中納武單抗的基本適應(yīng)癥包括：（1）轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（單藥使用或者與CTLA-4抗體藥物易普利姆瑪聯(lián)合使用后的單藥維持）；（2）抗血管生成治療后的晚期腎細(xì)胞癌；（3）在含鉑類(lèi)化療中或化療后進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌；（4）自體造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的，和塞瑞替尼或三線(xiàn)/多線(xiàn)系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)進(jìn)展的霍奇金淋巴瘤；（5）鉑類(lèi)治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的頭頸部鱗癌；（6）索拉非尼治療后的肝細(xì)胞癌；（7）根治性切除伴淋巴侵犯和轉(zhuǎn)移的患者的輔助治療；（8）非小細(xì)胞肺癌；（9）存在高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

派姆單抗的適應(yīng)癥包括：黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗癌、膀胱癌、MSI-H或dMMR實(shí)體瘤以及胃癌等。納武單抗和派姆單抗存在的常見(jiàn)不良反應(yīng)為皮疹、疲乏、呼吸困難、肌肉骨骼痛、食欲減退、咳嗽、惡心、嘔吐、便秘等。

羅氏開(kāi)發(fā)的PD-L1抑制劑阿替珠單抗的適應(yīng)癥包括：用于治療膀胱癌、接受含鉑化療治療期間或治療后病情進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌、接受靶向療法（若腫瘤中存在EGFR或ALK基因異常）治療失敗的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，以及無(wú)法進(jìn)行常規(guī)順鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。阿斯利康開(kāi)發(fā)的度伐單抗的適應(yīng)癥包括：局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、晚期膀胱癌，以及接受鉑類(lèi)放化療后，疾病尚未進(jìn)展的不可手術(shù)切除的局部晚期非小細(xì)胞肺癌。輝瑞/默克聯(lián)合開(kāi)發(fā)的阿維單抗是一種人IgG1 λ單克隆抗體，它的適應(yīng)癥包括：12歲以上的轉(zhuǎn)移性梅克爾細(xì)胞癌，以及鉑類(lèi)化療期間或化療后病情進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。

4.問(wèn)題與展望

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球有超過(guò)800個(gè)臨床試驗(yàn)在探索PD-1/PD-L1抑制劑的抗腫瘤效果，這充分說(shuō)明了PD-1/PD-L1抑制劑的受認(rèn)可程度。因此，這才有了將PD-1/PD-L1抑制劑奉為“神藥”的說(shuō)法。

不過(guò)，雖然PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤治療中一路開(kāi)疆拓土，喜報(bào)接踵而至，適應(yīng)癥不斷增加，為眾多腫瘤患者帶來(lái)了新的希望。但應(yīng)該清醒的認(rèn)識(shí)到，目前，實(shí)際上只有約20%～40%的患者能夠從這一昂貴的治療方法中獲益。在已經(jīng)批準(zhǔn)的PD-1/PD-L1抑制劑適應(yīng)癥中，也只有符合一定條件的患者才可能從治療中獲益。

我國(guó)肺癌患者中，具有EGFR敏感突變的患者比例較高，因此可接受靶向治療的患者較多。然而，在這部分患者中，目前尚無(wú)證據(jù)顯示PD-1/PD-L1抑制劑比靶向治療更好。同時(shí)，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)提示，EGFR敏感突變的患者，靶向治療耐藥后，PD-1/PD-L1抑制劑與化療相比，仍無(wú)優(yōu)勢(shì)。

身處精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代，PD-1/PD-L1抑制劑一經(jīng)問(wèn)世就開(kāi)始努力借鑒靶向治療的成功之路。但遺憾的是，目前的PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷、腫瘤新抗原、MSI-H/dMMR等檢測(cè)，還無(wú)法達(dá)到靶向治療的精準(zhǔn)程度。PD-1/PD-L1抑制劑的精準(zhǔn)治療，依然任重道遠(yuǎn)。此外，即使對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑有效的患者中，接受一段時(shí)間治療后，絕大多數(shù)還是會(huì)不可避免的發(fā)生耐藥。近期，PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)的MYSTIC、IMvigor211等幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)未能繼續(xù)所向披靡，而是均嘗敗績(jī)。這再次說(shuō)明，PD-1/PD-L1抑制劑并非“萬(wàn)能神藥”。知名腫瘤學(xué)期刊Lancet Oncology也呼吁，對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑應(yīng)回歸理性。

盡管PD-1/PD-L1抑制劑，是人類(lèi)在“抗癌之戰(zhàn)”中新的有效武器，為廣大腫瘤患者帶來(lái)了新的希望，PD-1/PD-L1抑制劑并不能徹底解決腫瘤之患。需要探索如何與手術(shù)、介入治療、化療、放療、靶向治療等多種“武器”聯(lián)合發(fā)揮作用，從而不斷提高腫瘤的治療效果。

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