隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，近年來新型抗癌療法也層出不窮。但本周發(fā)表在《自然》子刊上的兩篇論文，卻揭示了一個意想不到的結(jié)果——基于表觀遺傳學的新型抗癌方法，可能會反過來促進癌癥生長。這也提醒我們在開發(fā)新型療法時，需要先把背后的生物學機制弄透徹。

第一篇論文發(fā)表在《Nature Cell Biology》上。這項研究指出，人類腫瘤中存在許多突變，但這些突變并不是均勻分布在基因組上。在有些區(qū)域里，突變較為頻繁。在另一些區(qū)域中，突變就沒有那么多。

先前，人們發(fā)現(xiàn)通過靶向表觀遺傳學上的一些關(guān)鍵蛋白，有望起到抗腫瘤的效果。但從表觀遺傳學的機理上看，這些蛋白能控制染色質(zhì)的“開放”與“關(guān)閉”狀態(tài)，可能會影響到基因的表達。萬一這些療法不小心“打開”了突變較多的染色質(zhì)區(qū)域，會不會反而讓癌癥惡化？

▲缺乏G9a的小鼠，腫瘤更具侵襲性（右）（圖片來源：參考資料[1]）

為了回答這個問題，科學家們在小鼠中敲除了H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶G9a（下稱G9a），以模擬藥物長期作用下對表觀遺傳修飾的影響。在隨后的實驗里，科學家們果然發(fā)現(xiàn)小鼠的腫瘤出現(xiàn)了異常——它們的潛伏期更長，侵襲性也更高。進一步的分析表明，腫瘤中的基因組不穩(wěn)定性較高，且經(jīng)常出現(xiàn)抑癌基因p53的突變。

“我們的發(fā)現(xiàn)并不一定會在所有情況下發(fā)生，但這提醒我們，在臨床上使用表觀遺傳學的藥物時，我們應(yīng)該做更深入的研究。”本研究的通訊作者之一，巴塞羅那生物醫(yī)學研究所（IRB）干細胞與癌癥實驗室負責人Salvador Aznar Benitah教授說道。

無獨有偶，同一天，《Nature Communications》上也刊登了一項相關(guān)的研究，而研究對象則是同一個酶。“人們在肺癌的細胞系里發(fā)現(xiàn)，腫瘤對G9a抑制劑很敏感。在一般的腫瘤細胞里，這些抑制劑能讓腫瘤生長的速度減慢，甚至殺死腫瘤。”本研究的第一作者Samuel Rowbotham博士說道。

然而在這項研究里，科學家們發(fā)現(xiàn)如果在腫瘤生長的時候敲除G9a，會讓肺癌細胞變得更有“干細胞”特性，這會加速腫瘤的擴散。

▲本研究的圖示（圖片來源：參考資料[2]）

正如研究人員們所言，過去我們認為表觀遺傳學中的一些蛋白是出色的靶點，但基因組的不穩(wěn)定性可能會帶來風險。通過這兩項研究的結(jié)果，科學家們呼吁在使用表觀遺傳學療法時，還需謹慎。一方面，我們需要知道現(xiàn)有治療策略的潛在風險；另一方面，我們也需要開發(fā)出更為安全的靶點。

參考資料：

[1] Alexandra Avgustinova et al., (2018), Loss of G9a preserves mutation patterns but increases chromatin accessibility, genomic instability and aggressiveness in skin tumours, Nature Cell Biology, DOI: https://doi.org/10.1038/s41556-018-0233-x

[2] S. P. Rowbotham et al., (2018), H3K9 methyltransferases and demethylases control lung tumor-propagating cells and lung cancer progression, Nature Communications, DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-018-07077-1

[3] A study suggests that epigenetic treatments could trigger the development of aggressive tumours, Retrieved November 20, 2018, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-11/ifri-ass112018.php

[4] Proposed cancer treatment may boost lung cancer stem cells, study warns, Retrieved November 20, 2018, from https://medicalxpress.com/news/2018-11-cancer-treatment-boost-lung-stem.html