原創(chuàng)： 優(yōu)優(yōu)

硝基是藥物化學中常見且獨特的官能團之一，在許多抗腫瘤藥、抗生素、抗結核藥、抗寄生蟲藥、鎮(zhèn)靜藥、殺蟲劑和除草劑中都可以發(fā)現(xiàn)硝基的身影。硝基具有很強的吸電子能力，可在分子內(nèi)產(chǎn)生局部缺電子位點，并與生命系統(tǒng)中存在的蛋白質，氨基酸，核酸和酶等生物親核試劑經(jīng)親核加成、電子轉移或絡合發(fā)生相互作用。因此，一直以來硝基化合物都是藥物化學研究的熱點。另一方面，利用硝基的還原性可設計前藥，硝基藥物在體內(nèi)通過酶促還原產(chǎn)生活性藥物分子并最終誘導生物效應。然而，不得不正視的是含有硝基的藥物往往會引起嚴重的不良反應和毒性，包括致癌性、肝毒性、致突變性和骨髓抑制。出于這個原因，硝基常被視為警報結構，這一定程度上阻礙了其治療效用的探索。但芳香族和雜芳族硝基化合物的選擇性毒性也可以用于一些化學療法的基礎，比如針對細菌，寄生蟲或腫瘤細胞中毒而不傷害宿主的正常細胞?？傮w而言，硝基即是一種好的藥效團，也是一種毒性警示結構。

為此，本文精選了一些FDA已批準的代表性含硝基藥物以及目前正處于臨床或臨床前研究的具有生物還原潛力的硝基試劑介紹。

1、毒性來源

硝基化合物的毒性與硝基的生物還原途徑中形成的中間體有關，包括亞硝基衍生物，硝基自由基陰離子，硝酰自由基，羥胺和伯胺。其中羥胺衍生物是導致高鐵血紅蛋白血癥的主要原因，硝基自由基陰離子、亞硝基衍生物或酯化羥胺的累積效應是致突變和致癌的主要原因。在硝基自由基陰離子的氧化還原循環(huán)過程中產(chǎn)生的超氧陰離子、過氧化氫和羥基自由基也可能導致致癌性。

圖1硝基的生物還原途徑

2、FDA已批準的含硝基藥物

3、具有生物還原潛力的硝基的試劑

結語：含有硝基藥物一直是一個存在爭議的研究領域。大多數(shù)科學界認為它是生物還原觸發(fā)因素和毒物，因此常被標記為警示結構。避免終究不是解決問題的辦法，如果能夠突破硝基的毒性障礙勢必會帶來更多令人驚喜的研究成果。未來，通過控制硝基化合物的生物活化，可能為這類藥物的生物活性最大化而毒性最小化帶來福音。

參考資料：Nitro-Group-Containing Drugs, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00147.