瑞士制藥巨頭羅氏（Roche）控股的日本藥企中外制藥（Chugai）近日宣布，已向日本衛(wèi)生勞動(dòng)福利部（MHLW）提交了ROS1/TRK抑制劑entrectinib治療NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤的新藥申請(qǐng)（NDA）。

entrectinib是一種新型、口服、選擇性、具有CNS活性的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），靶向治療攜帶NTRK1/2/3（編碼TRKA/TRKB/TRKC）或ROS1基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。entrectinib能夠穿過血腦屏障，阻斷TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，從而導(dǎo)致攜帶ROS1或NTRK基因融合的癌細(xì)胞死亡。entrectinib針對(duì)原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性CNS疾病均具有療效，并且沒有不良的脫靶活性。目前，羅氏正在調(diào)查entrectinib治療多種實(shí)體瘤的潛力，包括NSCLC、胰腺癌、肉瘤、甲狀腺癌、涎腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤和未知原發(fā)癌（CUP）。

監(jiān)管方面，美國(guó)FDA和歐盟EMA分別于去年5月和10月授予了entrectinib突破性藥物資格（BTD）和優(yōu)先藥物資格（PRIME）。在日本，entrectinib于今年3月獲得了SAKIGAKE資格（創(chuàng)新藥物）。

值得一提的是，今年12月初，拜耳與Loxo Oncology公司靶向抗癌藥Vitrakvi（larotrectinib）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于攜帶NTRK基因融合的晚期實(shí)體瘤兒童和成人患者。此次批準(zhǔn)，使Vitrakvi成為有史以來第一個(gè)口服TRK抑制劑，同時(shí)也是第一個(gè)與腫瘤類型無關(guān)（tumor-agnostic）的“廣譜”抗癌藥，將開啟“tumor agnostic”治療新紀(jì)元。之前，F(xiàn)DA已授予Vitrakvi孤兒藥資格、罕見兒科疾病資格、突破性藥物資格、優(yōu)先審查資格。在治療TRK融合癌癥患者的臨床研究中，Vitrakvi治療的總緩解率為75%（95%CI:61%-85%），其中完全緩解率為22%。

entrectinib分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：Wikipedia）

entrectinib NDA基于一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、全球性II期臨床研究（STARTRK-2）和3項(xiàng)海外I期臨床研究（STARTRK-NG、STARTRK-1、ALKA-372-001）的整合分析數(shù)據(jù)。entrectinib療效在54例初治NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤患者中進(jìn)行了評(píng)估，安全性評(píng)估在4項(xiàng)研究中入組的355例患者中開展。數(shù)據(jù)證實(shí)了entrectinib在橫跨多種腫瘤類型的NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤中的療效和安全性。

今年10月，羅氏在德國(guó)慕尼黑舉行的2018年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)議（ESMO2018）上公布了entrectinib的整合分析數(shù)據(jù)。此次分析的數(shù)據(jù)來自關(guān)鍵性“籃子”II期臨床研究STARTRK-2、I期研究STARTRK-1、I期研究ALKA-372-001。分析結(jié)果顯示，entrectinib治療神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)原肌球蛋白受體激酶（NTRK）融合陽(yáng)性實(shí)體瘤患者的客觀緩解率（ORR，腫瘤縮小）為57.4%。值得一提的是，在橫跨10種不同實(shí)體瘤類型的患者中（中位緩解持續(xù)時(shí)間[DOR]=10.4個(gè)月）均觀察到了entrectinib治療的客觀緩解，包括存在或不存在基線中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的患者。重要的是，在腫瘤已擴(kuò)散至大腦的患者中，entrectinib使超過一半的患者大腦腫瘤體積縮?。B內(nèi)緩解率[IC ORR]=54.5%）。此次分析中，entrectinib的安全性與以往的分析一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。

entrectinib由Ignyta研制，羅氏在2017年底耗資17億收購(gòu)將其收購(gòu)。該公司是一家專注于腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的美國(guó)生物技術(shù)公司，此次收購(gòu)，除了核心產(chǎn)品entrectinib之外，羅氏還收獲了該公司多個(gè)精準(zhǔn)醫(yī)療候選產(chǎn)品，包括：RET抑制劑RXDX-105、Hh/SMO抑制劑taladegib和TYRO3、AXL、MER、c-MET抑制劑RXDX-106。

今年4月和6月，羅氏再次出擊，分別以19億美元和24億美元收購(gòu)醫(yī)療大數(shù)據(jù)公司Flatiron Health和癌癥診療公司Foundation Medicine，前者被認(rèn)為是羅氏個(gè)性化醫(yī)療戰(zhàn)略所邁出的重要一步，而后者將進(jìn)一步擴(kuò)大羅氏在癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的布局。

原文出處：Chugai Files a New Drug Application for a ROS1/TRK Inhibitor Entrectinib for the Treatment of NTRK Fusion-Positive Solid Tumors

原標(biāo)題：精準(zhǔn)醫(yī)療！羅氏新型靶向藥物entrectinib治療NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤提交上市申請(qǐng)