癌癥為啥難治？其中一大原因在于它們會利用一切能想到的機制，逃避藥物的追殺，并竄逃到身體各個地方。這也正是為何許多晚期癌癥對藥物能夠產(chǎn)生耐受，并且轉(zhuǎn)移到多個關(guān)鍵器官的原因。

最近，一篇研究讓我們對癌癥的狡猾之處有了全新的認識。科學家們發(fā)現(xiàn)，常見的化療藥物，竟然會促進癌癥的轉(zhuǎn)移！這項研究也發(fā)表在了《自然》子刊《Nature Cell Biology》上（點擊文末“閱讀原文/Read More”，即可訪問原始論文頁面）。

先來說說化療。我們知道，化療是癌癥的常見治療方法。事實上，在乳腺癌等癌癥的治療中，醫(yī)生們往往會先讓患者接受化療，再進行手術(shù)。這樣做的目的是在手術(shù)前，就能縮小腫瘤的體積，方便醫(yī)生切除。理論上說，先接受化療，再接受手術(shù)的患者，可以在術(shù)后“無癌”許多年。

但現(xiàn)實是殘酷的。盡管有些患者的確從中得到了很好的治療，但依然有許多患者最終會出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)，甚至轉(zhuǎn)移到其他器官，導致死亡。這是什么原因呢？如果我們能搞清癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機制，是否就能有效控制病情？

為了回答這些問題，科學家們做了許多研究。先前，他們發(fā)現(xiàn)了一個看似難以置信的結(jié)果：化療藥物竟可能會促進癌癥轉(zhuǎn)移。這背后的機制眾說紛紜，有人發(fā)現(xiàn)紫杉醇可能會促進肺內(nèi)皮細胞表達VEGFR1，幫助癌細胞在肺部附著。也有人發(fā)現(xiàn)紫杉醇和多柔比星會促進癌細胞侵入血管，轉(zhuǎn)移到其他部位。

為了更好地了解化療藥物對癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的影響，來自瑞士洛桑聯(lián)邦理工學院（EPFL）的科學家們在小鼠模型中做了深度研究。首先，他們確認了過去的研究結(jié)果——紫杉醇的確會促進小鼠乳腺癌往肺部轉(zhuǎn)移。

▲內(nèi)皮細胞（藍色/灰色）正在吞入由腫瘤細胞分泌的外泌體（紅色）（圖片來源：C. Cianciaruso/I. Keklikoglou/EPFL）

而這背后，則有著一種叫做“外泌體”的小囊泡的參與。外泌體是由細胞分泌出的小泡，內(nèi)部含有核酸和蛋白等物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，無論是否接受化療，腫瘤細胞都會分泌出外泌體。但區(qū)別在于，接受過化療的腫瘤，其外泌體中多了一種叫做annexin-A6（膜聯(lián)蛋白A6）的蛋白質(zhì)。

“在化療之后，腫瘤外泌體里的annexin-A6水平有明顯上升。”本研究的第一作者Ioanna Keklikoglou博士說道。

這種叫做annexin-A6的蛋白，和腫瘤轉(zhuǎn)移有什么關(guān)系呢？原來，外泌體會在血液循環(huán)，抵達人體各個器官。而當它破裂后，annexin-A6就會被釋放出來，引起一系列后續(xù)的反應(yīng)。比如說在肺部，annexin-A6會促進肺細胞釋放另一種叫做CCL2的蛋白，而后者會吸引一種叫做單核細胞的免疫細胞。

不要以為這些細胞名字里帶有“免疫”二字，就會殺死癌細胞。事實恰好相反。之前不少研究發(fā)現(xiàn)，單核細胞反而會促進癌細胞在肺部的生存和生長，這也被視作是癌癥轉(zhuǎn)移的第一步。

換句話說，化療之后，腫瘤分泌的外泌體，給腫瘤轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了良好的環(huán)境。

▲人類乳腺癌患者在接受化療后，外泌體內(nèi)的annexin-A6水平也會明顯上升（圖片來源：《Nature Cell Biology》）

如果順著這個思路，如果在化療中抑制annexin-A6，或是抑制單核細胞，是否就能避免癌癥的轉(zhuǎn)移呢？后續(xù)研究證實了這點，也讓我們得以從一個全新的角度去觀察癌癥與化療的關(guān)系。

“簡單來說，我們的研究發(fā)現(xiàn)了化療與乳腺癌轉(zhuǎn)移之間的一個新聯(lián)系。”本研究的負責人Michele De Palma教授說道。

但研究人員也指出，這并不是呼吁患者不要使用化療。首先，這項研究在小鼠模型中進行，不能簡單推論到人體上。其次，在手術(shù)前接受化療，依然是一個行之有效的乳腺癌治療手段，我們不能因噎廢食。相反，我們應(yīng)該做的，是更好地理解化療促進癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機理，并從中開發(fā)新療法，將風險降到最低，造福患者。

參考資料：

[1] Ioanna Keklikoglou et al., (2018), Chemotherapy elicits pro-metastatic extracellular vesicles in breast cancer models, Nature Cell Biology, DOI: https://doi.org/10.1038/s41556-018-0256-3

[2] Tumors backfire on chemotherapy, Retrieved January 1, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/epfd-tbo122618.php