作者：木子

轉(zhuǎn)錄因子p53在腫瘤細(xì)胞的調(diào)亡中起著關(guān)鍵作用，其失活是腫瘤發(fā)生的主要因素之一。MDM2是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的凋亡抑制因子之一，是一種與惡性腫瘤密切相關(guān)的癌基因，其可以調(diào)節(jié)p53的多種功能，包括直接阻斷p53的N端轉(zhuǎn)錄活化域，促進(jìn)p53從細(xì)胞核轉(zhuǎn)向細(xì)胞質(zhì)，并作為E3連接酶使p53泛素化從而使p53降解。

現(xiàn)有的研究證實(shí)，p53失活的一個(gè)重要機(jī)制是MDM2過表達(dá)。因此，利用小分子來"破環(huán)"MDM2-p53蛋白之間的相互作用（MDM2-p53抑制劑）是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、治療腫瘤疾病的有效策略。

現(xiàn)有MDM2-p53抑制劑開發(fā)不盡人意

圖一是6個(gè)進(jìn)入臨床的MDM2-p53抑制劑類代表藥物，包括羅氏旗下的RG7112、RG7388；賽洛菲旗下的MI-77301；Daiichi-Sankyo旗下的S-3032；諾華旗下的NVP-CGM097；以及安進(jìn)旗下的AMG 232。這些MDM2-p53抑制劑均在腫瘤治療上顯示了一定的開發(fā)潛力。

圖一 6個(gè)進(jìn)入臨床的MDM2-p53抑制劑類代表藥物

但其實(shí)從總體開發(fā)情況來看，目前的MDM2-p53抑制劑類抗腫瘤藥物中并沒有快速成功上市的藥物。從現(xiàn)有的研發(fā)情況來看，MDM2-p53抑制劑還存在諸多問題，包括：劑量受到血液學(xué)及相關(guān)毒性的限制，不良反應(yīng)包括嗜中性粒細(xì)胞減少癥、熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥、長(zhǎng)期細(xì)胞減少癥和骨髓衰竭，以及胃腸毒性等。因此，研究人員還在尋找更有效的MDM2-p53抑制劑來克服這些問題。

靶向MDM2-p53降解

給MDM2-p53抑制劑開發(fā)帶來新契機(jī)

近年來，各種抗腫瘤藥物開發(fā)策略飛速發(fā)展，PROTAC(蛋白降解靶向嵌合體)便是新興腫瘤藥物開發(fā)策略之一。

和傳統(tǒng)蛋白抑制劑不同，PROTAC(蛋白降解靶向嵌合體)是一個(gè)雙功能雜合化合物，可以同時(shí)結(jié)合目標(biāo)蛋白與E3連接酶，并通過目標(biāo)蛋白與E3連接酶的結(jié)合，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)蛋白的泛素化，從而被降解。有研究人員指出，在一般情況下，E3泛素連接酶需要一個(gè)特殊識(shí)別信號(hào)來招募方可實(shí)現(xiàn)其目標(biāo)蛋白的泛素化。PROTAC技術(shù)的優(yōu)勢(shì)是省略了這樣一個(gè)過程，從而使得E3泛素化任何一個(gè)蛋白成為可能。

熱別地，從理論來看，PROTAC只是提供結(jié)合活性，是事件驅(qū)動(dòng)"event-driven"，有別于傳統(tǒng)的占有驅(qū)動(dòng)"occupancy-driven"，無需直接抑制目標(biāo)蛋白的功能活性，并且可以重復(fù)利用，因此在一定程度上可以克服MDM2-p53抑制劑因劑量過大而毒性大等問題。因此，使用PROTAC(蛋白降解靶向嵌合體)來實(shí)現(xiàn)降解MDM2-p53蛋白-蛋白之間的相互作用，也成為了藥物開發(fā)的新型熱門方向。

例如，密歇根大學(xué)近期開發(fā)了一種新型MDM2"降解器"。該研究基于MDM2-p53抑制劑MI-1061開發(fā)了一種新型的PROTAC (MD-224)。

圖二 MDM2-p53 inhibitor 7 (MI-1061)及PROTAC 8 (MD-224)

后續(xù)的體外、體內(nèi)研究顯示，相對(duì)于原有藥物(MI-1061) ，PROTAC(MD-224)的功效大大提高，且在有效劑量下（25 mg/kg（Q2D））未表現(xiàn)出任何毒性副作用，具有巨大的藥物應(yīng)用潛力。

小結(jié)

顯然，新型PROTAC技術(shù)給MDM2-p53抑制劑的開發(fā)帶來了新的契機(jī)，相對(duì)于傳統(tǒng)抑制劑，PROTAC從劑量、安全性等方面都有巨大的優(yōu)勢(shì)。作為腫瘤藥物開發(fā)人員，我們看到的或許不單單是這樣一種策略在MDM2-p53抑制劑上的應(yīng)用，這一技術(shù)當(dāng)可以被其他諸多類抗腫瘤藥物開發(fā)借鑒。

參考文獻(xiàn)：

1. Targeted Degradation of MDM2 as a New Approach to Improve the Efficacy of MDM2-p53 Inhibitors. J. Med. Chem, 2018

2. 靶向MDM2-p53相互作用的抗癌治療研究進(jìn)展，《安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)》，2018.

原標(biāo)題：靶向MDM2-p53降解：一種提高M(jìn)DM2-p53抑制劑功效的藥物開發(fā)方法