骨髓細(xì)胞（myeloid cell）是免疫系統(tǒng)中的一個(gè)重要的組成部分。癌性腫瘤誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞將它們感知為身體中的受損部分；這些腫瘤實(shí)際上讓骨髓細(xì)胞起著有助于它們生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移（擴(kuò)散）的作用。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種潛在的治療方法能夠破壞在實(shí)驗(yàn)室小鼠中對(duì)骨髓細(xì)胞的招募和它們發(fā)揮的異常功能。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature Communications期刊上，論文標(biāo)題為“Integrin CD11b activation drives anti-tumor innate immunity”。論文通訊作者為拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心內(nèi)科學(xué)系教授Vineet Gupta博士和加州大學(xué)圣地亞哥分校穆爾斯癌癥中心的Judith Varner博士。論文第一作者為Gupta實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Samia Khan博士、加州大學(xué)圣地亞哥分校穆爾斯癌癥中心的Michael Schmid博士和Megan Kaneda博士。

圖片來自Nature Communications, doi:10.1038/s41467-018-07387-4。

骨髓細(xì)胞是一種白細(xì)胞，可殺死細(xì)菌和癌癥等入侵者。Gupta說，“在癌癥中，骨髓細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)并抑制T細(xì)胞的活性。”Rush醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)系教授和研究與創(chuàng)新副主席Vineet Gupta博士說。

癌癥招募有害的骨髓細(xì)胞，同時(shí)抑制有益的骨髓細(xì)胞

總體而言，Gupta的研究著重關(guān)注整合素，即一類調(diào)節(jié)多種生物過程的細(xì)胞受體。在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員研究了整合素CD11b，它存在于骨髓細(xì)胞表面上，通常有助于骨髓細(xì)胞遷移和抵抗疾病。他們發(fā)現(xiàn)CD11b促進(jìn)骨髓細(xì)胞發(fā)育成一種稱為M1巨噬細(xì)胞的細(xì)胞亞型，M1巨噬細(xì)胞的功能是抑制腫瘤生長(zhǎng)。然而，腫瘤通常抑制CD11b活性，導(dǎo)致骨髓細(xì)胞發(fā)育成一種不同類型的細(xì)胞亞型，即M2巨噬細(xì)胞。M2巨噬細(xì)胞實(shí)際上抵御在對(duì)抗疾病中起著至關(guān)重要作用的T細(xì)胞，而且它們還分泌生長(zhǎng)因子并促進(jìn)新血管產(chǎn)生，從而允許癌癥生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

Gupta說，在之前的研究中，開發(fā)用于激活T細(xì)胞的藥物“在控制腫瘤生長(zhǎng)方面非常有效”，但是這種稱為免疫療法的方法并沒有成為一種通用的癌癥治療方法。

研究發(fā)現(xiàn)CD11b在調(diào)節(jié)骨髓細(xì)胞中起著至關(guān)重要作用

在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員探究了在癌癥存在的情況下，對(duì)CD11b的活性進(jìn)行修飾如何影響骨髓細(xì)胞的行為，以及這是否可以用作一種治療癌癥的新策略。通過使用在Gupta實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的一種在體內(nèi)激活CD11b的小分子，即Leukadherin-1（LA-1），他們開發(fā)出一種能夠增強(qiáng)CD11b功能的藥物來促進(jìn)骨髓細(xì)胞發(fā)育成抵抗疾病的M1型巨噬細(xì)胞，從而有助于在腫瘤部位產(chǎn)生一個(gè)T細(xì)胞能夠進(jìn)入并攻擊癌癥的微環(huán)境。

這項(xiàng)新的研究使用了兩種經(jīng)過基因修飾的小鼠。一組實(shí)驗(yàn)是在缺乏CD11b的小鼠中開展的。與野生型（正常的）小鼠中的腫瘤相比，移植瘤在這些缺乏CD11b的小鼠中生長(zhǎng)得更大，這就表明CD11b抑制腫瘤生長(zhǎng)。

通過進(jìn)一步探究了這種差異出現(xiàn)的原因，這些研究人員發(fā)現(xiàn)CD11b在調(diào)節(jié)骨髓細(xì)胞發(fā)育為M1或M2巨噬細(xì)胞中起著關(guān)鍵作用。在缺乏CD11b的情形下，腫瘤中的大多數(shù)骨髓細(xì)胞發(fā)育為M2巨噬細(xì)胞，從而有助于腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散。

提高CD11b活性有助于減少腫瘤生長(zhǎng)

在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，這些研究人員使用LA-1將CD11b活性提高到它在野生型（正常）小鼠中的正常水平以上，并發(fā)現(xiàn)這種增加導(dǎo)致接受治療的小鼠中的腫瘤生長(zhǎng)顯著降低。隨后，為了確保這種藥理干預(yù)直接歸因于LA-1對(duì)CD11b的影響，他們培育出一種發(fā)生“點(diǎn)突變”（一種基因突變導(dǎo)致CD11b蛋白序列中的單個(gè)氨基酸殘基發(fā)生變化）的小鼠，并在這些經(jīng)過基因修飾的小鼠中創(chuàng)造了一種讓CD11b一直保持活性(在通常情況下并非如此)的情況。

Gupta說，“在這些發(fā)生點(diǎn)突變的小鼠中，CD11b活性的增強(qiáng)類似于接受LA-1給藥的正常小鼠體內(nèi)CD11b活性的增強(qiáng)。所獲得的研究結(jié)果是一樣的。”在這兩種情況下，腫瘤急劇縮小，這就表明CD11b活化是癌癥免疫治療的新靶點(diǎn)。

在這項(xiàng)新的研究中，LA-1表現(xiàn)出了很大的希望，不過Gupta說，將基于這種分子的治療用于患者體內(nèi)將需要數(shù)年的時(shí)間。這些研究結(jié)果是非常鼓舞人心的，并將繼續(xù)激勵(lì)這些研究人員將這種新方法轉(zhuǎn)化為針對(duì)患者的治療方法。