本文以強(qiáng)生公司的Press Release為基礎(chǔ)，對(duì)強(qiáng)生公司2018年獲FDA/EMA批準(zhǔn)的新藥進(jìn)行了梳理。

一、FDA或EMA首次批準(zhǔn)的新藥

（1）FDA批準(zhǔn)達(dá)蘆那韋/cobicistat/恩曲他濱/丙酚替諾福韋復(fù)方片劑

2018年7月17日，強(qiáng)生公司發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA于日前批準(zhǔn)了該公司的達(dá)蘆那韋/ cobicistat/恩曲他濱/丙酚替諾福韋復(fù)方片劑（商品名Symtuza）用于治療HIV-1感染的成年患者，從而HIV-1感染提供了新的治療方案。

作為此次批準(zhǔn)的依據(jù)的臨床試驗(yàn)分別在既往未接受過(guò)抗病毒治療（AMBER試驗(yàn)）與病毒學(xué)抑制（EMERALD試驗(yàn)）的成年HIV-1感染者中考察了Symtuza的安全性與有效性。兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果均證實(shí)，Symtuza連續(xù)治療48周后具有良好的有效性與耐受性特征，共有95%的患者在治療后實(shí)現(xiàn)或維持病毒學(xué)抑制（HIV-1 RNA<50c/mL）。

研究人員表示，醫(yī)師在制定HIV感染的治療策略時(shí)，通常無(wú)法全面掌握患者的耐藥性特征，而Symtuza的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)的受試者人群同時(shí)包括了既往未接受過(guò)治療與既往采用抗病毒治療而且病情穩(wěn)定的HIV-1感染者，并均獲得了成功，從而證實(shí)Symtuza為各種治療背景的HIV-1感染提供了一種新的治療方案。

值得注意的是，用于Symtuza 的NDA申報(bào)的AMBER與EMARLD試驗(yàn)僅涉及其48周的數(shù)據(jù)，此前，強(qiáng)生公司于2018年10月先后公布了EMRALD與AMBER試驗(yàn)的96數(shù)據(jù)，證實(shí)了Symtuza的長(zhǎng)期有效性與安全性。

此前，Symtuza已于2017年9月獲EMA批準(zhǔn)，用于治療年齡≥12周歲而且體重≥40 kg的HIV-1感染者，然而強(qiáng)生公司2018年第3季度季報(bào)未單獨(dú)披露Symtuza的銷售情況，而且將所有含有達(dá)蘆那韋的產(chǎn)品的銷售額合并后予以了披露，具體的，2018年前三季度的銷售額為8.47億美元，同比增長(zhǎng)2.8%。

（2）EMA批準(zhǔn)dolutegravir/rilpivirine復(fù)方片劑

2018年5月21日，強(qiáng)生公司發(fā)布公告稱，EMA于日前批準(zhǔn)了了由ViiV公司的dolutegravir與強(qiáng)生公司的rilpivirine所構(gòu)成的復(fù)方片劑（商品名Juluca），用于治療HIV-1感染，從而使Juluca成為EMA批準(zhǔn)的首個(gè)由兩種活性成分構(gòu)成且每天給藥1次用于治療HIV-1的藥物。

作為EMA批準(zhǔn)Juluca的依據(jù)的SWORD-1與SWORD-2試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于病毒學(xué)抑制的HIV-1感染者而言，Juluca連續(xù)治療48周保持病毒學(xué)抑制的效果（95%，485/513）與標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法（95%，485/111）相當(dāng)。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為77%與71%，最常見的不良反應(yīng)包括鼻咽炎（10% vs 10%）與頭痛（8% vs 5%）。

Juluca已于此前的2017年11月獲FDA批準(zhǔn)用于治療HIV-1感染，2018年7月強(qiáng)生公司還進(jìn)一步公開了SWORD-1與SWORD-2試驗(yàn)的100周數(shù)據(jù)，證實(shí)了Juluca的長(zhǎng)期有效性與安全性。

（3）FDA批準(zhǔn)apalutamide

2018年2月14日，強(qiáng)生公司發(fā)布公告稱，該公司開發(fā)的新一代雄激素受體拮抗劑類藥物apalutamide于日前獲FDA批準(zhǔn)用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者（商品名Erleada），從而成為首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于治療這一適應(yīng)證的藥物，并成為該公司繼醋阿比特龍之后推出的第二個(gè)前列腺癌治療藥。2018年11月EMA下屬的CHMP還對(duì)apalutamide的MAA給出了積極的意見，從而為該藥在歐洲的批準(zhǔn)上市鋪平了道路。

作為FDA批準(zhǔn)的依據(jù)的3期SPARTAN臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，與安慰劑聯(lián)合雄激素剝奪療法（ADT）相比，apalutamide聯(lián)合ADT能使患者的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降72%（HR = 0.28; 95% CI, 0.23-0.35; P < 0.001），并將中位無(wú)轉(zhuǎn)移生存期延長(zhǎng)兩年以上（40.5月 vs 16.2月）。強(qiáng)生公司此前于9月11日公布的數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑聯(lián)合ADT相比，apalutamide聯(lián)合ADT還能顯著改善nmCRPC患者的健康相關(guān)性生活質(zhì)量。

SPARTAN試驗(yàn)治療過(guò)程中出現(xiàn)的最常見的3/4不良反應(yīng)包括高血壓 (14.3 % vs. 11.8 %)、皮疹 (5.2 % vs. 0.3 %)、跌倒 (1.7 % vs. 0.8 %) 與骨折 (2.7 % vs. 0.8 %)。Apalutamide組與安慰劑組因不良反應(yīng)而提前中止治療的受試者所占比例分別為11%與7%，兩組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率相似，分別為25%與23%。

nm-CRPC是指一種腫瘤無(wú)法通過(guò)降低睪酮的藥物或手術(shù)治療進(jìn)行控制但尚未轉(zhuǎn)移到其他部位的前列腺癌。約90%的CRPC患者會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)端前列腺癌患者的相對(duì)5年生存率為30%，因此延緩轉(zhuǎn)移的發(fā)生對(duì)于nm-CRPC患者的治療有著至關(guān)重要的意義。

二、新適應(yīng)證/新給藥方案

（1）FDA批準(zhǔn)卡格列凈新適應(yīng)證

2018年10月30日，強(qiáng)生公司發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA日前批準(zhǔn)該公司的鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體2（SGLT-2）抑制劑類降糖藥卡格列凈用于降低患有心血管疾病的成年2型糖尿病患者因發(fā)生包括心臟病、卒中或死亡在內(nèi)的重大不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，從而使卡格列凈成為首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于這一適應(yīng)證的口服藥物。

作為FDA批準(zhǔn)卡格列凈這一新適應(yīng)證的依據(jù)的CANVAS系列研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，卡格列凈能使①患有心心血管疾病的2型糖尿病患者；② 易患心血管疾病且?guī)в兄辽?種風(fēng)險(xiǎn)因子的2型糖尿病患者發(fā)生心臟病、卒中與心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低14%（6.9 vs. 31.5 /1000 患者-年，HR: 0.86; 95%，CI: 0.75~0.97; 非劣性p<0.0001，優(yōu)越性p=0.0158）。對(duì)于患有心血管疾病的2型糖尿病患者而言，卡格列凈與安慰劑相比能使受試者發(fā)生心臟病、卒中或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低18%（34.1 vs. 41.3/1000患者年，HR: 0.82; 95% CI: 0.72~0.95)。

此前，EMA已于2018年9月7日批準(zhǔn)在卡格列凈產(chǎn)品（包括單方制劑與卡格列凈/二甲雙胍復(fù)方）的說(shuō)明書中增加CANVAS試驗(yàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)。

從競(jìng)品市場(chǎng)來(lái)看，雖然達(dá)格列凈與恩格列凈獲FDA批準(zhǔn)的時(shí)間稍晚于卡格列凈，而且兩者的銷售額也遜于卡格列凈，但其差距正在逐漸縮小。

為了進(jìn)一步鞏固卡格列凈的市場(chǎng)地位，強(qiáng)生公司針對(duì)其諸多指標(biāo)開展了一系列的研究，單2018年取得進(jìn)展的就包括：

2018年7月16日公布的CREDENCE研究結(jié)果證實(shí)卡格列凈能顯著延緩合并慢性腎病的2型糖尿病患者的慢性腎病的進(jìn)展。

2018年6月24日公布的現(xiàn)實(shí)世界研究結(jié)果證實(shí)，與其他SGLT-2抑制劑類降糖藥及非SGLT-2抑制劑類降糖藥相比，卡格列凈并不升高2型糖尿病患者膝蓋以下的截肢風(fēng)險(xiǎn)。

2018年6月23日在美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)78屆科學(xué)會(huì)議上公布的卡格列凈另兩項(xiàng)現(xiàn)實(shí)世界研究結(jié)果顯示，卡格列凈在2型糖尿病患者中的依從性與減重效果顯著優(yōu)于注射給藥的GLP-1受體激動(dòng)劑。

2018年4月發(fā)表于Current Medical Research and Opinion雜志的另一項(xiàng)現(xiàn)實(shí)世界研究結(jié)果顯示，作為初始治療的卡格列凈300 mg的血糖控制效果優(yōu)于同樣作為初始治療的達(dá)格列凈10 mg的效果。

（2）FDA批準(zhǔn)利伐沙班新適應(yīng)證

2018年10月11日，強(qiáng)生公司發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA于日前批準(zhǔn)利伐沙班（2.5 mg bid）用于降低慢性冠狀或外周動(dòng)脈疾病（CAD/PAD）患者發(fā)生重大諸如心血管死亡、心肌梗塞與卒中等重大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，從而使利伐沙班成為目前唯一獲FDA批準(zhǔn)用于CAD與PAD人群的Xa因子抑制劑。有數(shù)據(jù)稱，美國(guó)的CAD與PAD患者多達(dá)1300萬(wàn)以上。

作為FDA批準(zhǔn)利伐沙班這一新適應(yīng)證的依據(jù)的COMPASS試驗(yàn)結(jié)果顯示，與單獨(dú)的阿司匹林相比，利伐沙班以2.5 mg bid的血管劑量聯(lián)合阿司匹林100 mg qd治療能使慢性CAD與/或PAD患者發(fā)生重大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低24%，其中，卒中風(fēng)險(xiǎn)降低42%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%，心臟病風(fēng)險(xiǎn)降低14%。

利伐沙班是由強(qiáng)生公司聯(lián)合拜耳公司開發(fā)，并最早于2011年11月獲FDA批準(zhǔn)的一種Xa因子抑制劑類抗凝血藥物，也是目前FDA批準(zhǔn)適應(yīng)證最多的抗凝血藥。

一般認(rèn)為，利伐沙班與另一種Xa因子抑制劑類抗凝血藥阿哌沙班相比主要不足在ROCKET試驗(yàn)僅證實(shí)利伐沙班降低非瓣膜性心房顫動(dòng)患者發(fā)生卒中與栓塞的風(fēng)險(xiǎn)的作用非劣于華法林，而ARISTOTLE則證實(shí)阿哌沙班的這一指標(biāo)優(yōu)于華法林。然而，利伐沙班獲FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證數(shù)量遠(yuǎn)高于阿哌沙班，這構(gòu)成了利伐沙班與阿哌沙班相比的一大優(yōu)勢(shì)。而且，強(qiáng)生-拜耳聯(lián)盟針對(duì)利伐沙班的諸多指標(biāo)進(jìn)行了大量的研究，其中，2018年取得進(jìn)展的包括：

2018年12月14日遞交了利伐沙班用于預(yù)防患有醫(yī)療疾病者靜脈血栓栓塞（VTE）或血凝塊的sNDA；

2018年6月14日公布的MERCURY PE試驗(yàn)的結(jié)果顯示，利伐沙班能顯著縮短低風(fēng)險(xiǎn)肺栓塞（PE）患者的住院時(shí)間，并降低其治療成本。

2018年5月24日公布的現(xiàn)實(shí)研究結(jié)果顯示，與華法林相比，利伐沙班能顯著降低非瓣膜性心房顫動(dòng)（NVAF）發(fā)生顯著性卒中與全身性栓塞（32%）以及缺血性卒中（31%）的風(fēng)險(xiǎn)，而且不會(huì)升高患者發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)，從而彌補(bǔ)了ROCKET試驗(yàn)的不足。

（3）FDA批準(zhǔn)Daratumumab新聯(lián)合用藥方案

2018年5月7日，強(qiáng)生公司發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA于日前批準(zhǔn)該公司的daratumumab（商品名Darzalex）聯(lián)合硼替佐米+美法侖+潑尼松（VMP）用于治療不適用自體造血干細(xì)胞移植的多發(fā)性骨髓瘤患者。Daratumumab是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療這一疾病的單克隆抗體。作為FDA批準(zhǔn)daratumumab這一適應(yīng)證的依據(jù)的ALYCONE研究結(jié)果顯示，與單獨(dú)的VMP相比，daratumumab聯(lián)合VMP能使所述受試者的病情進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降50%，兩者的整體緩解率、完全緩解率分別為91% vs 74%、18% vs 7%。ALYCONE試驗(yàn)中最常見的不良反應(yīng)包括上呼吸道感染（48% vs 28%）、灌注部位反應(yīng)（28% vs 0%）與外周水腫（21% vs 14%）。

強(qiáng)生公司表示，多發(fā)性骨髓瘤是一種不可治愈的血液系統(tǒng)癌癥。有數(shù)據(jù)估計(jì)稱，2018年，美國(guó)約新增3.07萬(wàn)例多發(fā)性骨髓瘤病例，1.277萬(wàn)人因該疾病而死亡。

Daratumumab是由強(qiáng)生公司開發(fā)，并于2015年11月獲FDA批準(zhǔn)的全球首個(gè)個(gè)抗CD38單克隆抗體類藥物，目前FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證包括：① 聯(lián)合硼替佐米、美法侖與潑尼松治療新確診且不適用自體造血干細(xì)胞移植的多發(fā)性骨髓瘤患者；② 聯(lián)合來(lái)那度胺+地塞米松，或硼替佐米+地塞米松用于治療既往至少接受過(guò)一種療法治療的多發(fā)性骨髓瘤患者；③ 聯(lián)合泊馬度胺與地塞米松用于治療既往至少接受過(guò)包括來(lái)那度胺與蛋白酶抑制劑在內(nèi)的兩種療法治療的多發(fā)性骨髓瘤患者；④ 單獨(dú)給藥用于治療既往至少接受過(guò)包括蛋白酶抑制劑與免疫調(diào)節(jié)劑在內(nèi)的3線治療或?qū)Φ鞍酌敢种苿┡c免疫調(diào)節(jié)劑均耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者。根據(jù)強(qiáng)生公司的相關(guān)財(cái)務(wù)報(bào)告，2018年前三季度Daratumumab的銷售額已達(dá)14.41億美元，同比增長(zhǎng)65.4%，此次批準(zhǔn)的新聯(lián)合用藥將有助于進(jìn)一步增強(qiáng)Daratumumab的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

（4）FDA批準(zhǔn)醋酸阿比特龍新適應(yīng)證

2018年2月8日，強(qiáng)生公司發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA于日前批準(zhǔn)該公司的醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松用于治療轉(zhuǎn)移性、高風(fēng)險(xiǎn)的去勢(shì)敏感性前列腺癌（CSPC）。作為FDA批準(zhǔn)這一適應(yīng)證的LATITUDE試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑聯(lián)合潑尼松相比相比，醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松能使轉(zhuǎn)移性、高風(fēng)險(xiǎn)CSPC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%。

醋酸阿比特龍是由強(qiáng)生公司開發(fā)，并最早于2011年4月獲FDA批準(zhǔn)的一種CYP17抑制劑，目前的適應(yīng)證除了此次獲批的CSPC，還有最早批準(zhǔn)的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）。

三、總結(jié)

2018年，相比輝瑞公司Glasdegib（NDA）、Lorlatinib（NDA）、Talazoparib（NDA）、Dacomitinib（NDA）、托法替布（新適應(yīng)證）、曲妥珠單抗生物類似藥（MAA）、非格司亭生物類似藥（BLA）、Enzalutamide（sNDA）、gemtuzumab ozogamicin（MAA）等多個(gè)新藥或新適應(yīng)證獲FDA或EMA的批準(zhǔn)，強(qiáng)生公司獲批準(zhǔn)的新藥數(shù)量及級(jí)別均有所遜色，然而仍然有其局部的優(yōu)勢(shì)。比如，借助于復(fù)方制劑進(jìn)一步鞏固了強(qiáng)生公司與ViiV及Gilead等HIV-1巨頭的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，借助于適應(yīng)證的擴(kuò)展進(jìn)一步了鞏固其在抗凝血領(lǐng)域、前列腺癌領(lǐng)域與SGLT-2抑制劑領(lǐng)域的市場(chǎng)地位。