近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自紐約大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種HIV藥物能明顯降低小鼠機體中年齡相關(guān)的炎癥及其它衰老癥狀，相關(guān)研究結(jié)果有望治療年齡相關(guān)的疾病，包括阿爾茲海默病、2型糖尿病、帕金森疾病等。

圖片來源：Sedivy Lab/Brown University

研究者表示，這種HIV藥物能通過抑制老化細胞中的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子活性（retrotransposon activity）來發(fā)揮作用，反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子是一種能復(fù)制并且移動位置的DNA序列，其組成了人類基因組的重要部分，反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子與古老的反轉(zhuǎn)錄病毒有關(guān)，當其未受到抑制時就能產(chǎn)生DNA拷貝，并插入到細胞基因組的其它部位，細胞能夠進化出多種方法讓這些“跳躍基因”被隱藏起來，但隨著細胞老化，這些反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子就會逃脫這種控制。

文章中，研究者在衰老的人類細胞和老化的小鼠機體中發(fā)現(xiàn)，一種名為L1的重要反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子能逃脫細胞的控制并且開始復(fù)制，反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的復(fù)制，尤其是L1的DNA拷貝能被機體的抗病毒免疫反應(yīng)檢測到，這種反應(yīng)稱之為干擾素反應(yīng)，其最終會誘發(fā)臨近細胞出現(xiàn)炎性反應(yīng)。這些反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子存在于每種組織類型中，研究者深入揭開了這種神秘的干擾素反應(yīng)，他們發(fā)現(xiàn)，這些跳躍的基因能促進細胞炎癥反應(yīng)，但卻并不會對基因組產(chǎn)生必然性傷害。

研究者Sedivy說道，這種干擾素反應(yīng)完全改變了游戲規(guī)則，我們很難追蹤到這些新插入的轉(zhuǎn)座子元件到底會處于基因組的哪些位置，而這些基因組中會包含大量非活性和活性的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子序列。干擾素誘發(fā)的L1 DNA拷貝需要一種名為逆轉(zhuǎn)錄酶的特殊蛋白，HIV和其它反轉(zhuǎn)錄病毒需要逆轉(zhuǎn)錄酶來進行復(fù)制，實際上首個治療HIV/AIDS的名為AZT的藥物能夠抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的功能，當前用來治療HIV/AIDS的多種藥物混合制劑中也包含特殊的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，研究人員認為，這類藥物能組織病毒樣的L1反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子進行復(fù)制，并能抑制機體的炎性免疫反應(yīng)。

文章中，研究者檢測了6種不同的HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的功能，他們想觀察是否這些抑制劑能阻斷L1的活性以及干擾素反應(yīng)，一種名為拉米夫定的HIV藥物引起了研究者的注意力，因為其能有效抑制L1的活性而且副作用較小。研究者表示，在拉米夫定的作用下，生長中的人類細胞在細胞衰老的情況下并不會受到影響，但拉米夫定會降低干擾素的反應(yīng)以及細胞晚期階段衰老相關(guān)的分泌表型（SASP），這是衰老細胞促進附近組織炎癥表現(xiàn)的重要特性。

研究者Sedivy指出，當開始給予小鼠HIV藥物時，我們發(fā)現(xiàn)了非常意外的抗炎性效應(yīng)，盡管L1s會在細胞衰老的晚期階段被激活，但這種干擾素反應(yīng)卻會加強SASP反應(yīng)，而且主要負責(zé)年齡相關(guān)的炎癥反應(yīng)。當利用拉米夫定治療26個月大的小鼠（相當于75歲的人類）兩周時，研究者發(fā)現(xiàn)小鼠機體的干擾素反應(yīng)和炎癥反應(yīng)均減少了。而當治療20個月的小鼠6個月時，研究者發(fā)現(xiàn)，小鼠機體中脂肪和肌肉損失水平下降了，而且腎臟疤痕的表現(xiàn)也減弱了。

這些研究結(jié)果非常有意義，但后期還需要進行更為深入的研究；如果利用拉米夫定進行治療的話，小鼠機體的干擾素反應(yīng)和炎癥反應(yīng)都會明顯減弱，但其并不會完全恢復(fù)正常，研究人員能夠解決部分問題，但目前他們并不了解整個老齡化問題，而L1反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子至少是能夠解決這些問題的關(guān)鍵組成部分。

后期研究人員希望能夠開發(fā)出一種專門針對L1反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的抑制劑，為了能夠開發(fā)出副作用最小的特殊治療性策略，研究人員就需要清楚解析L1反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的分子結(jié)構(gòu)，同時他們還希望能開發(fā)出靶向作用L1反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的其它藥物。

原始出處：

Marco De Cecco, Takahiro Ito, Anna P. Petrashen, et al. L1 drives IFN in senescent cells and promotes age-associated inflammation, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-018-0784-9

原標題：Nature：重磅！HIV藥物或能有效治療阿爾茲海默病等年齡相關(guān)的人類疾病