文 | 木子鵬

免疫療法是當下腫瘤治療領域最具前景的發(fā)展方向之一。隨著PD-(L)1等免疫檢查點抑制劑應用范圍逐漸擴大，CAR-T療法研究不斷出現新的進展，CAR-T療法作為有別于傳統藥物的“活藥”，不僅對復發(fā)、難治性腫瘤患者表現出了突破性療效，其生產體系和使用場景也有別于普通藥物。鑒于當下生物技術的更新速度，預計CAR-T療法還將帶給市場更多驚喜。本報告擬從CAR-T療法技術基礎入手，分析CAR-T療法的局限性及研發(fā)方向、行業(yè)發(fā)展情況、研發(fā)情況與如何選擇國內標的、投融資情況及行業(yè)總結。

一、CAR-T臨床試驗概況

在全球范圍內，CAR-T療法的臨床試驗數量正在大幅增加。根據美國癌癥研究所（Cancer Research Institute，CRI）的統計顯示，截至2018年2月，全球范圍內共有404項CAR-T項目正在臨床試驗階段。其中，美國有171項，中國有152項，中美兩國占比達到全球CAR-T細胞療法的79.95%，成為全球CAR-T細胞免疫療法當之無愧的兩大巨頭。

圖1 不同國家和地區(qū)CAR-T臨床試驗數量分布

數據來源：Clinical Trials

從靶點分布情況看，目前臨床在研的CAR-T項目涉及靶點47個以上，主要集中在CD19、CD20、CD22、GPC3、BCMA等熱門靶點。從美國在研CAR-T療法靶點分布情況看，以CD19為靶點的臨床試驗占比超過40%，其次占比較多的是BCMA、CD22、CD30等靶點；我國以CD19為靶點的CAR-T臨床試驗占比也超過40%，但BCMA的臨床試驗數量不及CD20、CD22和GPC3，占比僅5%。

圖2 美國和中國在研CAR-T靶點分布

數據來源：Clinical Trials

從適應癥上看，中國有75%的在研CAR-T項目擬用于白血病、淋巴瘤等血液腫瘤，僅有小部分的在研項目針對肝癌、肺癌等實體腫瘤。

二、CAR-T療法研發(fā)企業(yè)

2.1 國外企業(yè)

在CAR-T療法的開發(fā)上，美國大幅領先，中國緊隨其后，歐洲和日本明顯落后。

表1 國外從事CAR-T療法研發(fā)的主要公司

資料來源：藥事縱橫

諾華和Kite Pharma首屈一指

諾華和Kite Pharma處于全球CAR-T研發(fā)第一梯隊，分別上市了全球首個和第二個CAR-T產品，在腫瘤免疫治療上具有劃時代的意義。兩個企業(yè)均就已在美獲批的適應癥向歐洲EMA提交了Kymriah 和Yescarta 的上市申請，且就諸多其他適應癥積極開展臨床試驗，若實驗進展順利，預計未來5年可獲批治療其他多種類型腫瘤。

Juno牽手Celgene重整旗鼓

Juno Therapeutics致力于腫瘤細胞免疫研究，是該領域的先驅公司之一。2017年3月，Juno正式宣布放棄JCAR015，但Juno的CAR-T研發(fā)管線依然十分豐富。同樣以CD19為靶點治療非霍基金淋巴瘤的還有2個產品—JCAR017和JCAR014，均處于臨床I期。此外，Juno還有多個以CD22、BCMA、WT1等為靶點的治療多種血液腫瘤和實體瘤的在研產品。2018年1月，Celgene以90億美元收購Juno Therapeutics，共同打造廣泛而新穎的細胞治療產品組合。

表2 Juno Therapeutics的研發(fā)管線

資料來源：Juno Therapeutics 官網、長城證券研究

Cellectis致力于開發(fā)通用型CAR-T

Cellectis專注于開發(fā)基于基因編輯的同種異體CAR-T細胞療法，即所謂的通用型CAR-T療法（UCART），目前已經擁有3個獲得FDA批準在美國開展臨床試驗的同種異體、通用型、基因編輯CAR-T細胞候選產品（UCART19、UCART123和UCART22），除了3款獲批的產品外，另一款候選產品UCARTCS1正在開發(fā)用于治療多發(fā)性骨髓瘤，該款產品計劃在2018年按照GMP標準生產。

圖3 Cellectis公司的產品研發(fā)管線

資料來源：Cellectis公司官網

CAR-T的安全開關創(chuàng)造者—Bellicum

Bellicum是一家處于臨床階段的生物制藥公司，專注于發(fā)現和發(fā)展針對腫瘤以及遺傳性血液疾病的細胞免疫療法，利用其獨有的化學誘導二聚化技術平臺（Chemical Induction of Dimerization, CID）編輯和控制免疫系統的部分組分。Bellicum正在細胞治療的一些最重要的領域，包括造血干細胞移植（HSCT）、CAR-T以及TCR細胞治療，開發(fā)下一代候選產品。

2.2 國內企業(yè)

截至2018年8月23日，CDE共收到26項CAR-T療法IND申請。其中，南京傳奇、恒潤達生、藥明巨諾關聯公司明聚生物IND申請已獲通過，進入藥品正式臨床試驗階段。優(yōu)卡迪四項IND申請辦理狀態(tài)曾在4月、5月變更為“已發(fā)批件”，但在后續(xù)實際推進過程中，遲遲未開展臨床試驗。其余公司IND申請還在審評審理中，包括復星凱特、科濟生物、精準生物、斯丹賽、西比曼、華道生物、因諾免疫、普瑞金、藝妙神州、百暨基因等。

表3 臨床申請獲得CDE受理的CAR-T項目

資料來源：CDE

南京傳奇生物/金斯瑞：避開熱門靶點，率先獲批臨床

南京傳奇生物科技有限公司是金斯瑞生物科技有限公司（股票代碼HK01548）的全資子公司，公司的LCAR-B38M是國內首個按“治療用生物制品1類新藥”申請獲得CDE受理的CAR-T產品，隨即獲得優(yōu)先審評資格，并于2018年3月12日獲批臨床，成為國內首個按藥物申報臨床試驗獲批的CAR-T療法。

和眾多公司扎堆研發(fā)CD19靶點不同，南京傳奇生物另辟蹊徑，選取BCMA為靶點治療多發(fā)性骨髓瘤，一方面有利于進入優(yōu)先審批流程，縮短審批周期；另一方面，可有效避開激烈的市場競爭，有利于搶占市場份額。

藥明巨諾：與Juno合作，率先獲得國內首例以CD19為靶點的臨床批件

藥明巨諾由藥明康德集團和美國巨諾（Juno Therapeutics）公司于2016年聯合成立，雙方將結合美國巨諾擁有的領先的CAR-T技術，以及藥明康德在中國醫(yī)藥研發(fā)領域的管理經驗及中國本地市場經驗，聯合打造中國領先的CAR-T公司，為血液腫瘤及實體瘤病人研發(fā)新型CAR-T療法。6月25日，其CAR-T產品JWCAR029的IND申請正式獲得CNDA的批準，這也成為了國內首例以CD19為靶點的CAR-T臨床試驗。

科濟生物/佐力藥業(yè)：主攻實體瘤，GPC3-CAR-T獲優(yōu)先審評

科濟生物作為一家專注于CAR-T免疫治療的創(chuàng)新型企業(yè)，在研發(fā)團隊、臨床資源、技術實力以及實體瘤靶向治療等方面優(yōu)勢顯著。公司于2015年在上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院開展了全球首個針對肝細胞癌的CAR-T細胞臨床實驗，以GPC3為靶標， 2018年1月29日，公司產品被納入優(yōu)先審評。此外，公司針對肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等實體腫瘤都有很好的產品儲備。

博雅控股：通過CAR-TXpress™平臺優(yōu)化CAR-T制造工藝

博雅控股集團是一家在生命健康領域具有廣泛影響力的產業(yè)集團。旗下英科賽爾（IncoCell）專利研發(fā)了一條自動化、全封閉的臨床級CAR-T細胞CMC生產線CAR-TXpress™，該平臺整合了多元化自動化流程，包括T細胞的分離、純化、培養(yǎng)、洗滌以及單盒式自動冷凍保存（-196℃）和檢索，能夠實現免疫細胞手工分離流程自動化，實現規(guī)?；疌MC自動化制備工藝，與現有技術相比具備卓越的性能和優(yōu)勢。

圖4 博雅CAR-TXpress™自動化平臺

資料來源：博雅控股集團官網

博生吉安科/安科生物：臨床數據優(yōu)異，專注工藝和產業(yè)化

博生吉安科是博生吉和安科生物的合資公司，專注于CAR-T細胞的研究開發(fā)、產業(yè)化和臨床應用。公司早于2016年10月在安徽省立醫(yī)院血液科正式啟動CD19-CAR-T治療成人難治或復發(fā)B細胞淋巴瘤（B-ALL）（入組19名）和非霍基金淋巴瘤（NHL）（入組2名）的臨床試驗，臨床數據優(yōu)異。另外，公司已建立了符合GMP要求的超過2000平米的CAR-T細胞生產車間、完善的質量控制體系及質量控制設施與設備，滿足CAR-T細胞產品的臨床試驗要求。

復星凱特/復星醫(yī)藥：強強聯合，助Yescarta早日登陸中國

2017年4月，復星醫(yī)藥與Kite Pharma在上海設立合資企業(yè)復星凱特，致力于自主開發(fā)和轉移世界最先進的細胞治療技術，主要是對Kite Pharma已上市的CAR-T產品Yescarta和兩個正處于臨床前研發(fā)階段的TCR產品（KITE-439及KITE-718）在中國進行技術落地、開發(fā)、生產并使其商業(yè)化。2018年5月，Yescarta用于復發(fā)難治性大B 細胞淋巴瘤治療獲CDE受理。復星凱特成功引進國外先進企業(yè)已上市的CAR-T產品，依托復星醫(yī)藥高度協同產品線和在國內的滲透能力，有助于Yescarta順利登陸中國并迅速打開市場。

優(yōu)卡迪：技術獨特，申報臨床的產品數量和適應癥數量最多

上海優(yōu)卡迪生物醫(yī)藥科技有限公司專注于CAR-T技術和產品的開發(fā)，目前完成血液腫瘤CAR-T臨床研究案例近300例，并且達到了和國際臨床試驗中所報道的療效相一致的預期效果。

目前，優(yōu)卡迪有4個CAR-T產品獲得CDE受理，產品數量和適應癥數量上最多，靶點覆蓋CD19（3個產品，適應癥為中樞神經系統白血病、急性B淋巴細胞白血病和惡性淋巴瘤）和CD269（即BCMA，適應癥為多發(fā)性骨髓瘤）。除了4個已獲CDE受理的產品外，公司還有多款CAR-T產品處于臨床前/臨床I期研究階段。

圖5 上海優(yōu)卡迪CAR-T產品研發(fā)管線

資料來源：公司官網

三、CAR-T企業(yè)評價指標

CAR-T生產工藝上的指標體現在四個方面：

圖6 CAR-T企業(yè)的評價指標

資料來源：高特佳投資集團

針對公司的整體評判，可以先從國內公司與國外公司差距上入手：

CAR-T國內以臨床研究為主，從現有數據上來看，雖然很多公司的單中心療效數據較好，但是整體上完全緩解率不如諾華、Kite等國際知名CAR-T企業(yè)，目前開展的臨床研究多為單中心，多中心臨床研究聯合仍然不多；

與美國相比，中國大多數CAR-T企業(yè)依然在不斷優(yōu)化CAR-T基礎構建和臨床治療流程，對于CAR-T技術的核心，如特異性CAR的篩選和構造方面，中國企業(yè)參與度較低，與此同時，基礎研究進展上也有一定差距，目前公布的多項提高CAR-T安全性、有效性的治療方式多出自國外；

CAR-T本身為一項綜合技術，其包括細胞培養(yǎng)、基因編輯等技術，將其工業(yè)化需要病毒生產、細胞生產、產品研發(fā)、醫(yī)療器械等人才，同時CAR-T公司屬于初創(chuàng)企業(yè)，大多需要資本運作，中國企業(yè)在團隊綜合實力方面與外企有一定差距；

產業(yè)分工合作意識薄弱，幾乎所有CAR-T原創(chuàng)公司都是從質粒到載體到CAR-T細胞全部由自己生產；技術壁壘普遍不高，盡管各家公司的保密意識都很強，但像國外如Cellectics、ZioPharm、CRISPR Therapeutics等多家公司擁有自己突破性特色技術平臺的格局還沒形成；對細胞治療GMP生產中心設計、施工、和驗收的經驗有限；

根據國內外公司的差距，可以從以下幾個方面對CAR-T企業(yè)進行評判，評判分數粗略按下圖分布。

圖7 CAR-T企業(yè)的評價指標和相應權重

資料來源：高特佳投資集團

四、國內標的選擇建議

CAR-T是目前腫瘤治療領域最具顛覆潛力的新興技術之一，在需求、技術、資金、政策的推動下有望加速商業(yè)化進程，面對上百家從事CAR-T研發(fā)的企業(yè)，建議從進度、靶點和適應癥、產業(yè)化程度三個方面來選擇優(yōu)秀的公司。

進度領先的企業(yè)

目前CAR-T是腫瘤精準治療的熱點前沿領域，國內有近百家不同規(guī)模的公司都在從事自主或合作研發(fā)，未來免疫細胞治療將成為一片紅海市場，最早上市的產品可占有搶占市場的先發(fā)優(yōu)勢。若能領先外資企業(yè)產品在國內上市，更有利于在激烈的市場競爭中立足。

獨特靶點和適應癥的企業(yè)

目前在研CAR-T主要集中以CD19、CD20、CD22為靶點治療血液瘤，特別是CD19，占比超過40%。國內26個臨床申請獲得受理的產品中，有20個都是以CD19 為靶點，同質化研發(fā)程度高，未來的市場競爭將異常激烈。個別企業(yè)另辟蹊徑，選擇CD19以外的靶點和除白血病、淋巴瘤以外的適應癥，競爭對手數量驟降，競爭環(huán)境溫和。

產業(yè)化程度高的企業(yè)

目前CAR-T細胞制備仍然依賴傳統的人工操作，細胞質量和穩(wěn)定性都難以保證，療效也會因此大打折扣。CAR-T按照藥物申請上市，必然要通過生物制品質量控制，可預見自動化生產是未來的大趨勢，一方面可滿足監(jiān)管機構對藥品制備的要求，另一方面便于實施工藝優(yōu)化，在大規(guī)模產業(yè)生產條件下降低生產成本，才能在競爭中立于不敗之地。