作者：王雨福

1、類化藥臨床審批概況

2019年1月，共有7個中國1類化藥獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的臨床默示許可，其中2個為特殊審批品種。具體信息如下表所示：

1、CM082片

CM082片（Vorolanib）是針對VEGFR、PDGFR、CSF1R的多靶點受體酪氨酸激酶（RTKs）抑制劑，可抑制新生血管生成及腫瘤生長。該藥的研發(fā)目標是保留輝瑞舒尼替尼的藥效，并大幅度降低毒性。CM082片擬口服用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）、急性骨髓性白血?。ˋML）及各種晚期實體瘤，如非小細胞肺癌、胸腺瘤、胃癌、肝細胞癌、腎細胞癌、黑色素瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤等。

Vorolanib最初由Tyrogenex研發(fā)（研發(fā)代碼X-82）。2009年, 卡南吉醫(yī)藥獲得其在中國的研發(fā)授權(quán)（研發(fā)代碼CM-082），Equinox Science獲得了中國以外的研發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。2017年6月，卡南吉醫(yī)藥成為貝達藥業(yè)的全資子公司。2018年6月，Equinox Science成為貝達的全資子公司。至此，貝達藥業(yè)通過卡南吉擁有Vorolanib化合物（X-82）全部適應(yīng)癥的國內(nèi)權(quán)益，通過Equinox擁有海外權(quán)益。此外，貝達藥業(yè)的美國子公司Xcovery也在開展此藥的臨床研究。

2、HYD-PEP06

HYD-PEP06是一種固相化學合成的多肽抗腫瘤藥物，含有30個氨基酸，其序列為RGDRGDMHSHRDFQPVLHLVALQSPLSGGM。多肽N端重復的Arg-Gly-Asp（RGD）基序通過特異性結(jié)合腫瘤相關(guān)血管內(nèi)皮細胞的整合素，抑制腫瘤血管的生成、腫瘤增殖、營養(yǎng)吸收和代謝等。HYD-PEP06是恩度®（Endostar®）的RGD修飾仿生肽，利用合成的方法解決該一線抗癌藥物的低穩(wěn)定性、短半衰期和強抗原性等缺點。HYD-PEP06由哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)研發(fā)，中國1類同靶點藥物如下表所示：

3、OB756片

OB756由杭州華東醫(yī)藥集團生物醫(yī)藥有限公司、杭州澳津生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司開發(fā)，用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎。但該藥物的具體活性成分和靶點尚不明確。

4、C-005片

C-005是一種新型的第三代EGFR抑制劑，用于治療EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。C-005由南京銀河生物和無錫雙良合作開發(fā)，雙方各擁有50%的權(quán)益。C-005的同靶點中國1類新藥如下表所示：

5、HS-10342片

HS-10342由江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司及其子公司（上海翰森生物醫(yī)藥科技有限公司）研發(fā)，擬用于治療激素受體陽性（HR+）人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的晚期乳腺癌。

6、YL-13027片

YL-13027是一種轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）抑制劑，擬用于治療惡性腫瘤。YL-13027的同靶點中國1類新藥如下表所示：

7、MRX2843片

MRX2843是一種靶向Mer酪氨酸激酶（MerTK）和FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）的雙重抑制劑。MerTK和FLT3在多種腫瘤中存在過表達，MRX2843通過抑制腫瘤細胞以及腫瘤微環(huán)境中固有免疫細胞上的MerTK和FLT3，誘發(fā)腫瘤細胞的凋亡。該藥目前處于治療實體瘤的臨床一期研究，以及治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和血栓的臨床前試驗階段。

MRX-2843最初由加利福尼亞大學和北卡羅來納大學教堂山分校聯(lián)合開發(fā)，Meryx于2013年7月獲得了該藥的研發(fā)授權(quán)。2017年7月，貝達藥業(yè)以200萬美元獲得MRX-2843在中國區(qū)域的權(quán)益，負責MRX-2843在中國的研發(fā)及申報工作。

1類生物藥臨床審批概況

2019年1月，共有9個中國1類生物藥獲得NMPA的臨床默示許可，其中2個為特殊審批品種。具體信息如下表所示：

1、靶向磷脂酰肌醇蛋白多糖-3嵌合抗原受體修飾的自體T細胞GPC3-CAR-T cell）

GPC3-CAR-T cell是一種嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，擬于治療肝細胞癌（HCC）、肺癌、乳腺癌、胃癌。磷脂酰肌醇蛋白多糖-3（GPC3）是硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPG）家族成員，其羧基端通過糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨定在細胞膜上。GPC3高表達于肝癌細胞表面，對于癌細胞的黏附、增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移有重要意義。GPC3-CAR-T細胞可以介導GPC3陽性癌細胞的靶向殺傷作用。

該產(chǎn)品由科濟生物醫(yī)藥研發(fā)，并與上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院在中國合作開展臨床一期試驗。

2、重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體注射液

北京偉德杰生物科技開發(fā)的重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體，擬用于治療中度或重度類風濕關(guān)節(jié)炎。該藥的IND申請已經(jīng)于2018年3月獲NMPA承辦，并于2019年1月獲得臨床默示許可。

3、重組人白蛋白注射液

安睿特生物開發(fā)的重組人白蛋白擬用于治療肝硬化、腹水等適應(yīng)癥。白蛋白主要由肝臟合成，具有維持血液滲透壓和營養(yǎng)載體的作用。傳統(tǒng)的血液制備存在產(chǎn)量低、價格高和交叉污染等缺點?；蛑亟M制備技術(shù)具有巨大的應(yīng)用潛力。目前國內(nèi)同類型中國1類新藥如下表所示：

4、重組人源化抗Her2單抗-Tub114偶聯(lián)劑

杭州多禧生物醫(yī)藥研發(fā)的重組人源化Her2單克隆抗體-Tub114偶聯(lián)劑是新一代高效低毒抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。它由重組人源化抗Her2抗體通過功能性鏈接體偶聯(lián)Tubulysin衍生物而構(gòu)成，將用于治療Her2陽性實體瘤，如Her2陽性乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、尿路上皮癌等。目前，同靶點的中國1類新藥如下表所示：

5、CBM-ALAM.1異體人源脂肪間充質(zhì)祖細胞注射液

西比曼公司開發(fā)的CBM-ALAM.1是一種基于異體人源脂肪間充質(zhì)祖細胞（AlloJoin®）的干細胞療法藥物，擬用于治療膝骨關(guān)節(jié)炎。AlloJoin®是中國首個獲得臨床批準的干細胞產(chǎn)品，并將直接從臨床二期開展試驗。

6、注射用重組人源化抗Trop2單克隆抗體-美登素偶聯(lián)物

BAT-8003是百奧泰研發(fā)的一種靶向腫瘤相關(guān)鈣信號傳感器2（Trop2）的抗體偶聯(lián)藥物，擬用于治療Trop2陽性的乳腺癌和胃癌。Trop2是一種滋養(yǎng)層細胞表面抗原，該跨膜糖蛋白參與細胞內(nèi)鈣信號轉(zhuǎn)導，與腫瘤細胞的增殖和侵襲有關(guān)。

7、金納單抗

金納單抗是一種抗白介素1-β的全人源單克隆抗體，擬用于治療全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和急性痛風性關(guān)節(jié)炎，由長春金賽藥業(yè)股份有限公司研發(fā)。

8、貝那魯肽注射液

貝那魯肽是一種重組人胰高血糖素類多肽-1（7-36），本質(zhì)上是一種腸促胰島素分泌肽，作為GLP1受體激動劑，促進葡萄糖依賴的胰島素釋放并減少胰高血糖素的分泌。貝那魯肽由上海仁會生物制藥研發(fā)，已經(jīng)于2016年12月13日獲得CFDA（現(xiàn)為NMPA）批準上市，用于治療2型糖尿病，商品名為誼生泰®。在開展以糖尿病為適應(yīng)癥的臨床研究中，貝那魯肽顯示出明確而顯著的減肥效果。此外，對于減肥適應(yīng)癥的IND已經(jīng)于2016年7月獲得FDA批準。貝那魯肽的同靶點中國1類新藥如下表所示：

9、特瑞普利單抗注射液

特瑞普利單抗（JS001)是一種人源化單克隆抗體，靶向于程序性死亡受體1（PD-1），擬用于治療乳腺癌、淋巴瘤、惡性黑色素瘤、泌尿生殖系統(tǒng)癌癥、肝細胞癌、食管癌和其它種類實體瘤。2018年12月17日，特瑞普利單抗注射液的上市申請獲得NMPA有條件批準，用于治療既往接受全身系統(tǒng)治療失敗后的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，商品名為拓益®，成為首個中國自主研發(fā)上市的PD-1單抗。本次申報的適應(yīng)癥為黏膜黑色素瘤，中國同靶點1類新藥如下表所示：

中國1類新藥NDA申請概況

2019年1月，NMPA藥審中心共承辦了2個中國1類新藥的NDA申請，具體信息如下表所示：

1、海澤麥布

海澤麥布是一種膽固醇吸收抑制劑，通過作用于小腸刷狀緣轉(zhuǎn)運蛋白NPC1LI，抑制食物和腸肝中循環(huán)膽固醇的吸收。該藥由浙江海正公司研發(fā)，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥。

研發(fā)里程碑

2019年1月，NMPA承辦了NDA申請。

2018年9月，完成兩項啟動于2015年的臨床III期試驗，用于評估海澤麥布單藥或者聯(lián)合用藥對高膽固醇血癥患者的有效性和安全性（NCT03413462，CTR20150787；NCT03464682，CTR20150351）。

2014年，臨床II期研究NCT02087917與CTR20140489分別在美國和中國啟動。

2012年11月，在美國的IND申請獲得FDA批準。

2012年4月，提交中國化藥1.1類IND申報，于當年10月獲得臨床批件。

臨床結(jié)果

海澤麥布支持單藥上市治療高膽固醇血癥患者的兩項關(guān)鍵臨床III期試驗（CTR20150787，CTR20150351）結(jié)果于2018年9月公布。這兩項試驗分別為多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照觀察海澤麥布（HS-25）治療原發(fā)性高膽固醇血癥的有效性和安全性的Ⅲ期臨床試驗及開放長期安全性觀察研究（以下簡稱“單藥Ⅲ期試驗”），與隨機、雙盲雙模擬、多中心觀察海澤麥布（HS-25）聯(lián)合阿托伐他汀治療合并動脈粥樣硬化性心血管疾病等危癥的高膽固醇血癥患者的有效性和安全性臨床研究（以下簡稱“中間加入Ⅲ期試驗”）。兩項試驗的主要療效指標均為12周低密度脂蛋白（LDL-C）的下降率。試驗結(jié)果顯示，兩項試驗均達到預設(shè)標準，療效與文獻報道的依折麥布相當，不良反應(yīng)輕微，安全性良好。

單藥Ⅲ期試驗共入組374例受試者，相對安慰劑組，主要療效指標LDL-C降低-14.6%（FAS集）和-16.0%（PPS集），不良反應(yīng)與安慰劑無統(tǒng)計學差異，短期及長期服藥安全性良好；中間加入Ⅲ期試驗共入組255名受試者，對合并動脈粥樣硬化性心血管疾病及等危癥，經(jīng)常規(guī)他汀藥物治療的仍未達到目標值的高膽固醇血癥患者，在10mg阿托伐他汀為背景治療的基礎(chǔ)上，加用海澤麥布或阿托伐他汀劑量增倍，F(xiàn)AS集分析，LDL-C海澤麥布降低-16.4%（PPS集為-16.8%，亞組分析-18.4%），阿托伐他汀降低-6.8%（PPS集為-7.8%，亞組分析-8.7%），組間差異有統(tǒng)計學意義（p<0.0001）。安全性方面，海澤麥布、阿托伐他汀不良反應(yīng)發(fā)生率分別是7.9%和13.6%，海澤麥布總體不良事件、不良反應(yīng)發(fā)生頻率均低于阿托伐他汀趨勢。1

參考資料

1. 海正藥業(yè):關(guān)于公司產(chǎn)品海澤麥布完成單藥Ⅲ期臨床試驗的提示性公告（臨2018-106號）

2、鹽酸恩莎替尼

鹽酸恩莎替尼是一種小分子間變性淋巴瘤激酶ALK抑制劑，對TRKA融合、TRKC、ROS1、EphA2和c-MET也具有潛在的抑制活性。ALK與染色體重排有關(guān)，其異常表達是部分非小細胞肺癌（NSCLC）的主要標志和有效靶點。該藥最初由Xcovery研發(fā)，2014年授權(quán)給貝達藥業(yè)，用于治療NSCLC。

研發(fā)里程碑

2018年12月26日，NMPA承辦了NDA申請。

2016年6月，在ALK陽性NSCLC患者（n=402）中比較恩莎替尼與克唑替尼的III期研究（NCT02767804、X396-CLI-301、eXalt3、CTR20170919）在美國、歐洲、澳大利亞、香港、以色列、韓國和土耳其開始，以36個月的PFS指標為主要研究終點。2017年4月，該項研究在日本等開始，而2018年8月其仍在美國、歐洲、韓國、以色列、中國、澳大利亞等地進行。

2016年10月，貝達藥業(yè)、Xcovery、Cotalent在中國提交的臨床申請（進口1類）獲NMPA承辦，且于2017年5月獲得批準開展全球多中心臨床III期試驗。

2015年11月，貝達藥業(yè)向NMPA遞交了中國化藥1.1類臨床研究，于2016年8月獲得臨床試驗批件。

2012年6月，對晚期實體瘤和NSCLC患者（n=100）的開放標簽、劑量遞增臨床I期研究（NCT01625234、X396-CLI-101、eXalt2）在美國啟動。

臨床結(jié)果

2017年5月，治療晚期實體瘤和NSCLC患者的臨床II期研究eXalt2數(shù)據(jù)于ELCC會議上公布，以225 mg qd恩莎替尼進行治療，結(jié)果顯示10例患者（9例為目標病灶，1例僅為非靶病變）的顱內(nèi)響應(yīng)的中位數(shù)持續(xù)時間為5.8個月以上，最長持續(xù)時間為24個月。1

2018年3月，恩莎替尼的一項I/II期臨床數(shù)據(jù)公布，結(jié)果顯示針對新確診的ALK陽性肺癌患者，恩莎替尼有效率高達80%；針對克唑替尼耐藥的患者，有效率也高達69%。2

2018年6月，治療中國ALK陽性NSCLC的I期臨床結(jié)果：入組22例患者，8例患者出現(xiàn)3級以上不良反應(yīng)，主要是皮疹（27.3%）。14例可評價有效性的患者中，9例PR，3例SD。3

2018年6月，eXalt3研究結(jié)果于ASCO會議公布。該研究在20個國家進行，參與試驗中心98個。在這項全球多中心、開放標簽、隨機分配的研究中，未接受既往ALK TKI（ALK酪氨酸激酶抑制劑）和先前最多接受一種化療方案治療且ALK為陽性的NSCLC患者約為270名?；颊唠S機接受恩莎替尼（225 mg，每日一次）或克唑替尼（250 mg，每日兩次）直至疾病進展或無法忍受的毒性。研究顯示恩莎替尼在PFS療效指標上優(yōu)于克唑替尼的概率為80%（兩側(cè)α水平為0.05）。4

參考資料

1. ELCC 2017 News: Ensartinib Demonstrates CNS Activity in ALK-positive NSCLC Patients, ELCC, 2017/05.

2. Horn L, Infante J R, Reckamp K L, et al.Ensartinib (X-396) in ALK-positive Non-Small Cell Lung Cancer: Results from a First-in-Human Phase I/II, Multicenter Study [J]. Clinical Cancer Research,2018:clincanres.2398.2017.

3. Ensartinib (X-396), a second-generation ALK TKI,in Chinese ALK-positive non-small cell lung cancer: A phase I, dose-escalationstudy, ASCO, 2018/06.

4. eXalt3: Phase 3 randomized study comparingensartinib to crizotinib in anaplastic lymphoma kinase (ALK) positive non-small cell lung cancer (NSCLC) patients, ACSO, 2018/06.

恩莎替尼的同靶點中國1類新藥如下表所示：