PD-1/PD-L1是近幾年最受關(guān)注和追捧的創(chuàng)新藥靶點，臨床數(shù)據(jù)和市場表現(xiàn)也都佐證了這一靶點的成功。不過如果放大范圍來看，受到產(chǎn)業(yè)關(guān)注的靶點遠(yuǎn)不止PD-1一個。比如自身免疫疾病領(lǐng)域的JAK、IL-17A，心血管領(lǐng)域的PCSK9等，都是在科學(xué)上被證明成功并且已經(jīng)有新藥獲批上市的優(yōu)質(zhì)靶點。

企業(yè)圍繞熱門靶點展開激烈角逐，無非是想搶得first in class的市場先發(fā)優(yōu)勢，不過決定一個新藥能否成功上市不僅僅是獲批時間這一個因素，而是在于藥品全生命周期管理的各個環(huán)節(jié)。

10大熱門新藥靶點市場規(guī)模（億美元）

注：>表示該靶點市場規(guī)模僅統(tǒng)計有財報披露的主要廠家或者不完全統(tǒng)計。

本文根據(jù)醫(yī)藥魔方全球新藥庫NextPharma挑選了10個倍受大家關(guān)注的熱門新藥靶點，在此從銷售數(shù)據(jù)角度對比呈現(xiàn)一下這些靶點相關(guān)新藥上市后的市場表現(xiàn)。由于篇幅原因，不詳細(xì)分析業(yè)績差異的個中原因。

PD-1/PD-L1

PD-1是一種重要的免疫抑制分子，主要表達在炎癥組織T細(xì)胞表面。腫瘤細(xì)胞可以表達過量的PD-L1，并與PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞的活性，從而逃脫T細(xì)胞的免疫攻擊。PD-1/PD-L1抑制劑的作用機制是解除T細(xì)胞的免疫抑制狀態(tài)。

自2014年以來，全球共批準(zhǔn)上市了8款PD-1/PD-L1藥物。這類藥物的2018年全球市場規(guī)模已經(jīng)超過160億美元（包括Ono的大約8億美元收入）。

從市場表現(xiàn)來看，PD-1/PD-L1陣營有比較明顯的兩極分化現(xiàn)象，Keytruda和Opdivo合計占據(jù)了85%的市場份額。不過Tecentriq和Imfinzi在2018年也都實現(xiàn)了非常好的增速，特別是Imfinzi憑借降低III期NSCLC疾病進展風(fēng)險在這個領(lǐng)域找到了一席之地。

PD-1/PD-L1銷售收入高歌猛進的背后是這類藥物適應(yīng)癥的迅速擴張。根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma的信息，Opdivo目前有11個適應(yīng)癥獲批，在研適應(yīng)癥有16個；Keytruda目前有12個適應(yīng)癥獲批，在研適應(yīng)癥有9個

GLP-1R

胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種“腸促胰素”，可以與胰島細(xì)胞上的受體結(jié)合并刺激胰島素分泌，進而產(chǎn)生降低血糖的作用。GLP-1受體激動劑類降糖藥物的優(yōu)點在于低血糖事件的發(fā)生率明顯低于胰島素，而且可以減少食物攝取和延緩胃排空，有利于控制體重，可以保護胰島β細(xì)胞功能。

雖然GLP-1R不算是一個新靶點了，但是憑借降糖和減重的雙重效果以及可以每周給藥1次的便捷性，長效GLP-1受體激動劑的開發(fā)成為熱點，并且從市場表現(xiàn)來看，也是降糖藥市場表現(xiàn)最好（增幅最快）的一個細(xì)分領(lǐng)域。

截至目前，全球共批準(zhǔn)上市了7款GLP-1R激動劑，市場規(guī)模超過80億美元。其中禮來 Trulicity( 度拉糖肽），葛蘭素史克Tanzeum（阿必魯肽）、諾和諾德Ozempic（索瑪魯肽）是可以每周給藥1次的長效制劑。 Trulicity市場份額擴張迅速，已經(jīng)接近GLP-1王牌產(chǎn)品Victoza，并且剛剛在中國獲批上市。Ozempic(索馬魯肽）在上市一年后也從競爭激烈的GLP-1市場脫穎而出，第一年入賬2.85億美元。

BTK

布魯頓酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）是B細(xì)胞受體通路重要信號分子，在B淋巴細(xì)胞的各個發(fā)育階段表達 ,參與調(diào)控B細(xì)胞的增殖、分化與凋亡，在惡性B細(xì)胞的生存及擴散中起著重要作用，是目前針對B細(xì)胞類腫瘤及B細(xì)胞類免疫疾病的研究熱點。

全球目前共有2款BTK抑制劑上市，市場規(guī)模62.67億美元，市場份額幾乎被伊布替尼獨占。艾伯維擁有伊布替尼的美國市場商業(yè)權(quán)利，強生擁有伊布替尼在美國以外市場的商業(yè)權(quán)利。在伊布替尼和阿卡拉布替尼之后，全球最接近上市的第3款BTK抑制劑是百濟神州的贊布替尼，在中國的上市申請獲得了優(yōu)先審評資格。

伊布替尼目前已經(jīng)獲批的適應(yīng)癥包括慢性淋巴細(xì)胞白血病 、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤 、套細(xì)胞淋巴瘤 、Waldenström巨球蛋白血癥、移植物抗宿主病 、邊緣區(qū)淋巴瘤等，并且已經(jīng)于2017/08/24在中國獲得批準(zhǔn)。

CDK4/6

CDK4/6 是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的關(guān)鍵因子，能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從生長期(G1 期)向 DNA 復(fù)制期(S 期)轉(zhuǎn)變，CDK4/6 抑制劑將細(xì)胞周期阻滯于G1期，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。

目前全球共批準(zhǔn)上市了3款CDK4/6抑制劑，2018年市場規(guī)模46.08億美元，其中輝瑞Ibrance獨占近90%，一款小分子藥賣出了單抗的風(fēng)采。禮來的Verzenio比諾華的Kisqali晚上市了6個月，但是市場表現(xiàn)更佳，已經(jīng)反超了第2名。由于其他在研CDK4/6項目最快的也處于II期階段，這個領(lǐng)域的新藥競爭格局也算比較明朗了。

JAK

JAK激酶是一類胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，該激酶家族有4個成員：JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2。JAK激酶介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)，如白介素(IL)類、干擾素(IFN)等，而且不同受體可激活不同亞型的JAK激酶，從而表現(xiàn)差異化的生物學(xué)功能。

所以，下圖雖然列舉了3個JAK抑制劑，但實際上適應(yīng)癥并不相同。Jakafi/Jakavi（魯索替尼）是JAK1/2抑制劑，獲批用于骨髓纖維化和真性紅細(xì)胞增多癥等血液疾?。籜eljan(托法替尼）是JAK2/3抑制劑，獲批用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和潰瘍性腸炎；Olumiant（巴瑞替尼）是JAK1/2抑制劑，獲批用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，在研進度最快的適應(yīng)癥是特應(yīng)性皮炎。

Xeljan的業(yè)績在2016年迎來爆發(fā)，增長飛快，但是前幾天在上市后研究中爆出了肺栓塞風(fēng)險增加的信號，已經(jīng)遭到了FDA的安全警戒，給其后續(xù)的增長蒙上了陰影。

IL-17A

IL-17A屬于白介素 -17（Interleukin-17，IL-17）家族的一種。IL-17 在 1993 年首次被科研人員發(fā)現(xiàn)，隨后的研究發(fā)現(xiàn) IL-17 在宿主防御、自身免疫性疾病發(fā)病以及腫瘤中發(fā)揮重要的作用，因此 IL-17 的研究逐漸成為醫(yī)學(xué)及免疫學(xué)研究的熱點。IL-17A在促進銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎（AS）等疾病的自身免疫反應(yīng)中的炎癥狀態(tài)起重要作用。

全球目前有2款I(lǐng)L-17A單抗上市，當(dāng)前市場規(guī)模為37.75億美元。諾華Cosentyx（secukinumab）于2015/1/21獲批的，用于治療斑塊狀銀屑病，是全球首個上市的anti-IL-17A單抗，上市第一年銷售額就達到2.61億美元，2018年銷售額接近30億美元。Cosentyx目前上市的適應(yīng)癥有斑塊狀銀屑病、頭皮銀屑病、膿皰型銀屑病、強直性脊柱炎。

禮來Taltz（ixekizumab）于2016年3月22日獲批，是全球第2個上市的anti-IL-17A單抗藥物 ，已經(jīng)獲批適應(yīng)癥包括斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病，2018年銷售額為9.38億美元，可能是與Cosentyx的適應(yīng)癥有所差異的緣故，所以增長勢頭同樣兇猛。

SGLT-2

SGLT-2（鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白）主要在腎臟表達， SGLT-2抑制劑是近年來上市的新型糖尿病藥物，主要通過減少腎臟對葡萄糖的重吸收，促進多余葡萄糖排出而發(fā)揮降糖作用，被視為區(qū)別于傳統(tǒng)降糖藥的糖尿病治療新途徑，也是近幾年糖尿病藥物開發(fā)的熱門靶點。

全球目前共批準(zhǔn)上市了7款SGLT-2抑制劑，其中托格列凈、魯格列凈、伊格列凈僅在日本獲批。這里僅統(tǒng)計3個最受關(guān)注的SGLT-2抑制劑，市場規(guī)模為29.3億美元，其中卡格列凈由于遭受安全警告最多，在2018年最終丟掉了頭把交椅，而且份額逐年萎縮。

PARP

PARP全稱是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，參與DNA斷鏈修復(fù)。健康細(xì)胞內(nèi)存在多條修復(fù)斷鏈DNA的信號通路，單純抑制PARP對健康細(xì)胞的毒性不會太大，但是對于某些腫瘤細(xì)胞，由于特定基因突變（比如BRCA突變）會破壞其他DNA修復(fù)通路，從而會對PARP抑制劑格外敏感。

2015年諾貝爾化學(xué)獎授予了瑞典科學(xué)家托馬斯·林達爾、美國科學(xué)家保羅·莫德里克和土耳其科學(xué)家阿齊茲·桑賈爾，以表彰他們在DNA修復(fù)機制研究方面所作的貢獻，由此也帶火了PARP抑制劑的開發(fā)。

全球目前共有4款PARP抑制劑獲批市場，市場規(guī)模大約為9.75億美元。從圖表上看，PARP抑制劑前幾年不溫不火，直到Lynparza在2018年出現(xiàn)了極其顯著的放量。Lynparza獲批的適應(yīng)癥是卵巢癌、乳腺癌，就在昨日還傳來了可以延緩胰腺癌患者疾病進展和死亡風(fēng)險的好消息，詳細(xì)數(shù)據(jù)可以在不久后的學(xué)術(shù)會議上看到。

目前各家PARP抑制劑基本都傍上了PD-1，各種組合療法也在火熱開展各種臨床試驗。Tesaro更是被GSK直接以51億美元收購。除了4款已上市的PARP抑制劑，處于III期階段的在研PARP抑制劑也有4款。

PCSK9

PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）是一種神經(jīng)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化酶，不但參與肝臟再生，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，還能通過降低肝細(xì)胞上LDLR的數(shù)量，影響 LDL內(nèi)化，使血液中LDL不能清除，從而導(dǎo)致高膽固醇血癥。研究表明，PCSK9水平與膽固醇、ox-LDL、甘油三酯顯著相關(guān)，是他汀類藥物之后公認(rèn)的最有效的降脂靶點。

全球目前共批準(zhǔn)上市了2款PCSK9抑制劑，分別是安進的Repatha和賽諾菲/再生元的Praluent。這類藥物的療效和安全性都有大量臨床數(shù)據(jù)證實，主要是最初定價的市場接受程度不太理想，導(dǎo)致市場吸收極慢。上市的第4個年頭，總規(guī)模也就8.57億美元。不過從2018年開始，還是看到了非常明顯的放量，安進的Repatha也要增長的更快一些。

CD19 CAR-T

CAR-T療法是一種全新的腫瘤治療手段，CAR-T藥物則是區(qū)別于傳統(tǒng)小分子、生物藥的一種新的藥物形態(tài)。CAR-T受到的關(guān)注度隨著2017諾華Kymriah的獲批達到頂峰，資金瘋狂涌入這個領(lǐng)域。

當(dāng)前獲批上市的2款CAR-T藥物都是靶向CD19。之所以選擇CD19，是因為在B細(xì)胞白血病和淋巴瘤中的表達水平遠(yuǎn)高于其它潛在靶點（如CD20、CD22）。CD19還可表達于正常B細(xì)胞，因此可致B細(xì)胞增生不良，可通過輸注免疫球蛋白減輕B細(xì)胞減少對體液免疫的影響，B細(xì)胞增生不良先于機體對CAR產(chǎn)生的抗體反應(yīng)。

從市場表現(xiàn)來看，這兩款CAR-T療法的市場規(guī)模為3.4億美元。諾華受制于產(chǎn)能，2018年銷售收入為7600萬美元。產(chǎn)品晚一些上市的吉利德/Kite則取得了2.64億美元的業(yè)績，考慮到CAR-T多用于末線治療患者以及個性化的治療過程，這個業(yè)績也算不錯。