作者：曼話

人類免疫缺陷病毒（HIV）是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，它感染人類免疫系統(tǒng)細(xì)胞，摧毀或損害其功能。HIV感染初期沒有癥狀，但隨著感染的發(fā)展，免疫系統(tǒng)開始變?nèi)?，感染的最后階段就是患上獲得性免疫缺陷綜合征，即，艾滋?。ˋIDS）。

據(jù)WHO官方數(shù)據(jù)（更新于2018年7月）顯示，全球近3700萬(wàn)人感染HIV；2017年，有94萬(wàn)人死于HIV相關(guān)病癥。而據(jù)中國(guó)疾控中心等機(jī)構(gòu)聯(lián)合評(píng)估，截至2018年底，我國(guó)估計(jì)存活艾滋病感染者約125萬(wàn)；估計(jì)新發(fā)感染者每年8萬(wàn)例左右。

HIV感染者可能經(jīng)過10-15年才會(huì)患艾滋病，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物可以進(jìn)一步延緩這一進(jìn)程。圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)

盡管自上世紀(jì)90年代以來(lái)，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的出現(xiàn)大大改變了艾滋病的治療現(xiàn)狀，但這類疾病依然是威脅全球公共衛(wèi)生的一大挑戰(zhàn)。艾滋病目前仍無(wú)法治愈，患者必須終身服藥，加之艾滋病疫苗的研制屢戰(zhàn)屢敗，科學(xué)家們一直希望能夠找到新的艾滋病治療方法，而免疫療法是很多團(tuán)隊(duì)正在努力的方向。

為了生存和復(fù)制，HIV通常會(huì)感染CD4+ T淋巴細(xì)胞，這是一種白細(xì)胞，負(fù)責(zé)激活人體對(duì)感染的防御。在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療期間，HIV會(huì)持續(xù)存在于潛伏感染的CD4+ T細(xì)胞中。有研究表明，包括PD-1在內(nèi)的免疫檢查點(diǎn)分子會(huì)優(yōu)先表達(dá)在被持續(xù)感染的CD4+ T淋巴細(xì)胞的表面。

在癌癥領(lǐng)域，PD-1已成為非常熱門的靶點(diǎn)，PD-1抗體已被證明能夠治療多種癌癥。那么，PD-1對(duì)HIV的潛伏感染以及HIV病毒池的維持究竟有怎樣的影響？

圖片來(lái)源：Nature Communications

利用來(lái)自HIV感染者的CD4+ T細(xì)胞，加拿大科學(xué)家Rémi Fromentin等發(fā)現(xiàn)，PD-1的參與不僅在轉(zhuǎn)錄水平上抑制了HIV的產(chǎn)生，還抑制了潛伏感染細(xì)胞中T細(xì)胞受體誘導(dǎo)的HIV的重新激活。

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究者們進(jìn)一步證實(shí)，PD-1抗體Keytruda聯(lián)合潛伏逆轉(zhuǎn)劑bryostatin（草苔蟲素，一類結(jié)構(gòu)復(fù)雜的26元大環(huán)內(nèi)酯類海洋天然產(chǎn)物，具有顯著的抗癌、抗HIV、治療阿爾茲海默癥等多種生物活性）提高了HIV的產(chǎn)生。

作者們認(rèn)為，這些結(jié)果表明，用PD-1抗體這類免疫檢查點(diǎn)抑制劑處理接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV感染者可能有助于瓦解HIV的潛伏。以上成果于2月18日發(fā)表在Nature Communications[1]雜志上。

圖片來(lái)源：Annals of Oncology

看到這項(xiàng)研究，筆者不禁想到2017年12月發(fā)表在Annals of Oncology[2]上的一篇論文。一個(gè)法國(guó)研究小組在用PD-1抗體Opdivo治療感染了HIV的肺癌患者時(shí)觀察到，患者體內(nèi)供HIV“躲藏”起來(lái)，逃避抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法攻擊的細(xì)胞儲(chǔ)存庫(kù)（the reservoirs of cells）被大大削弱了。

研究中報(bào)道的患者在1995年被診斷為HIV陽(yáng)性，又在2015年5月被診斷出患非小細(xì)胞肺癌。自2016年12月起，該患者開始接受Opdivo治療，每2周給藥一次。

當(dāng)研究人員第一次給患者注射Opdivo時(shí)，在血液樣本中無(wú)法檢測(cè)到HIV。隨著治療的繼續(xù)，在血液樣本中檢測(cè)到的HIV水平逐漸增加，到第45天時(shí)達(dá)到最高水平，之后，又開始下降。在治療第120天時(shí)，“藏匿”HIV的細(xì)胞儲(chǔ)存庫(kù)表現(xiàn)出了劇烈而持續(xù)的下降。這與在治療第30至120天CD8+ T細(xì)胞活性顯著增加有關(guān)。

如果HIV攜帶者停止服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，隱藏在休眠細(xì)胞中的病毒就會(huì)迅速“發(fā)力”，感染更多的細(xì)胞。（感染了HIV的T細(xì)胞；圖片來(lái)源：NIAID）

據(jù)悉，這是首次有研究證明，靶向PD-1可在人體中消除HIV潛伏感染細(xì)胞。不過，需要指出的是，盡管這名患者沒有出現(xiàn)副作用，但研究人員仍對(duì)他們的結(jié)果持謹(jǐn)慎態(tài)度。

領(lǐng)導(dǎo)該研究的Jean-Philippe Spano教授解釋道：“之所以需要謹(jǐn)慎看待這一發(fā)現(xiàn)，有3點(diǎn)原因。首先，這是HIV儲(chǔ)存庫(kù)急劇下降的首個(gè)病例，我們還公布了另一個(gè)病例的細(xì)節(jié)，不過，該病例的HIV儲(chǔ)存庫(kù)沒有下降。其次，我們必須評(píng)估這些藥物對(duì)HIV感染者的潛在毒性。最后，我們還需要找到能預(yù)測(cè)治療響應(yīng)的標(biāo)志物，從而實(shí)現(xiàn)治療的精準(zhǔn)化。在我們已經(jīng)觀察到1名響應(yīng)者和1名無(wú)響應(yīng)者的情況下，這顯得尤為重要。”

Annals of Oncology的總編輯Fabrice André對(duì)該研究給予了很高的評(píng)價(jià)。他認(rèn)為，雖然只是單一病例的研究，但確實(shí)是一項(xiàng)令人興奮的結(jié)果。因?yàn)?，目前?lái)說，雖然每天的藥物治療能夠使HIV攜帶者血液中的病毒保持在較低水平，但是仍沒有任何途徑能夠消滅人體內(nèi)休眠的HIV感染細(xì)胞。Spano教授等人的發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了一種假說，即，讓隱藏的病毒消失的藥物可能會(huì)治愈艾滋病患者。

事實(shí)上，除了PD-1抗體，癌癥免疫療法的另一代表——CAR-T療法也有望為抗艾貢獻(xiàn)力量。

圖片來(lái)源：PLOS Pathogens

2017年年底，發(fā)表在PLOS Pathogens[3]上的一篇論文中，科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)出了一種攜帶嵌合抗原受體（CAR）基因的造血干細(xì)胞（HSPCs）。這一特殊的基因使得HSPCs能夠檢測(cè)和摧毀HIV感染細(xì)胞。

在血癌治療中取得重要突破的CAR-T療法究竟是如何對(duì)抗HIV的呢？

原來(lái)，HIV感染細(xì)胞需要用到一種被稱為CD4的分子。基于這一點(diǎn)，研究人員設(shè)計(jì)了一種CAR分子，來(lái)阻斷HIV與被感染細(xì)胞表面CD4分子之間的關(guān)鍵相互作用，從而使得來(lái)源于HSPCs的T細(xì)胞能夠“殺傷”被HIV感染的細(xì)胞。當(dāng)CAR分子上的CD4與HIV結(jié)合后，分子的其它區(qū)域會(huì)向攜帶它的T細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，使其變成激活狀態(tài)，殺死被HIV感染的細(xì)胞。

圖片來(lái)源：PLOS Pathogens

在測(cè)試動(dòng)物中，經(jīng)改造的造血干細(xì)胞維持了兩年多CAR表達(dá)細(xì)胞（CAR-expressing cells）的穩(wěn)定生產(chǎn)，且沒有任何副作用。此外，這些細(xì)胞廣泛分布于淋巴組織和胃腸道，這些是HIV在感染者中復(fù)制和持續(xù)存在的主要位置。更重要的是，這些表達(dá)CD4的CAR-T細(xì)胞在攻擊和殺死HIV感染細(xì)胞方面表現(xiàn)出了功效。

作者們認(rèn)為，研究結(jié)果表明，HSPC來(lái)源的CAR-T細(xì)胞具有長(zhǎng)期存留和免疫監(jiān)視的能力。該研究首次證明了基于HSPC的CAR療法在大型動(dòng)物臨床前模型中的安全性和可行性。

研究人員希望，這種療法能減少被感染的個(gè)體對(duì)抗病毒藥物的依賴，降低治療費(fèi)用，同時(shí)，為“將HIV從其藏身之地徹底根除”帶來(lái)可能。

總結(jié)來(lái)說，這3篇論文傳遞了用免疫療法抵抗HIV感染的積極信號(hào)。那么，PD-1抗體、CAR-T療法真的能在艾滋病領(lǐng)域又創(chuàng)造奇跡嗎？期待早日有進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)給出答案。

相關(guān)論文：

[1]Rémi Fromentin et al.PD-1 blockade potentiates HIV latency reversal ex vivo in CD4+ T cellsfrom ART-suppressed individuals. Nature Communications(2019).

[2]A Guihot et al.Drastic decrease of the HIV reservoir in a patient treated with nivolumab forlung cancer. Annals of Oncology(2017).

[3]AnjieZhen et al. Long-term persistence and function of hematopoietic stemcell-derived chimeric antigen receptor T cells in a nonhuman primate model ofHIV/AIDS. PLOS Pathogens(2017).

參考資料：

1# Usinganti-cancer immunotherapy to fight HIV

2# Usingviruses to fight viruses: New approach eliminates 'dormant' HIV-infected cells

3# Cancerdrug leads to 'drastic decrease' in HIV infection in lung cancer patient

4# Genetherapy using CAR T-cells could provide long-term protection against HIV

5# 我國(guó)報(bào)告艾滋病感染者85萬(wàn)人新發(fā)感染者每年8萬(wàn)例左右

6# 艾滋病疫苗研制為何這么難

7# 艾滋病毒/艾滋病

8# 重要事實(shí)

9# 我院宋振雷教授課題組完成大環(huán)內(nèi)酯類海洋天然產(chǎn)物Bryostatin 8全合成