日前，Nektar Therapeutics公司宣布了該公司免疫刺激療法NKTR-262和NKTR-214構(gòu)成的組合療法，在治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥患者的1/2期劑量遞增臨床試驗的初步結(jié)果。初步結(jié)果表明，這一組合療法具有良好的安全性，并且顯示出調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，激活先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的能力。

癌癥免疫療法是癌癥治療領(lǐng)域的重大突破。免疫檢查點抑制劑已經(jīng)在多種癌癥中表現(xiàn)出良好的療效，然而，仍然有很大一部分患者對免疫檢查點抑制劑療法反應(yīng)不佳。因為腫瘤可以通過多種渠道逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)查和攻擊，抑制免疫反應(yīng)的腫瘤微環(huán)境是免疫檢查點抑制劑療法不佳的一個重要原因。因此，業(yè)界的一個研發(fā)重心是發(fā)現(xiàn)能夠激活免疫反應(yīng)的療法。

Nektar公司開發(fā)的NKTR-262是一種激活Toll樣受體（TLRs）的創(chuàng)新小分子藥物。在腫瘤內(nèi)注射NKTR-262能夠促進TLR激活，增強樹突狀細胞的抗體呈現(xiàn)功能和在淋巴結(jié)中的T細胞激活過程，從而誘導抗原特異性免疫反應(yīng)的發(fā)生。而NKTR-214（又名bempegaldesleukin），能夠促進血液循環(huán)中的抗腫瘤CD8+ T細胞的增生和對腫瘤的浸潤。這兩項在研療法的組合旨在進一步激發(fā)先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，增強免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊能力。

▲NKTR-262和NKTR-214作用機理示意圖（圖片來源：Nektar公司官網(wǎng)）

在名為REVEAL的1/2期臨床試驗中，局部晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥患者首先在腫瘤局部接受NKTR-262注射，隨后通過靜脈輸液接受NKTR-214。在2期臨床試驗階段，這一組合療法還將與nivolumab構(gòu)成三聯(lián)療法，檢驗其治療癌癥的療效和安全性。

初步試驗結(jié)果表明，最初接受組合療法的患者隊列表現(xiàn)出良好的耐受性，目前最大耐受劑量還沒有達到，劑量遞增試驗仍然在進行中。腫瘤局部的基因表達分析和對血液循環(huán)中血細胞的分析表明免疫系統(tǒng)得到全面激活，其中包括1型干擾素信號通路，和CD4+，CD8+與先天殺傷細胞的增生。

▲NKTR-262和NKTR-214構(gòu)成的組合療法全面激活先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)（圖片來源：Nektar公司官網(wǎng)）

在5名能夠接受療效檢驗的復(fù)發(fā)/難治性黑色素瘤患者中，2名患者得到部分緩解，靶向病灶得到100%和50%縮小。這些患者已經(jīng)接受過至少一次癌癥免疫療法的治療，而且疾病繼續(xù)惡化。在2名接受過多種前期治療的4級平滑肌肉瘤患者和1名三陰性乳腺癌患者中，組合療法維持病情穩(wěn)定。

“REVEAL研究的初步數(shù)據(jù)讓我們十分興奮。NKTR-262和NKTR-214的組合療法能夠激活先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，并且改善腫瘤微環(huán)境，”Nektar公司的首席科學官Jonathan Zalevsky博士說：“REVEAL的早期數(shù)據(jù)表明，即使不使用免疫檢查點抑制劑，綜合激活機體免疫系統(tǒng)的方法可以驅(qū)動遠端抗癌反應(yīng)。”

參考資料：

[1] Nektar Therapeutics Presents Preliminary Immune Activation, Safety and Clinical Activity Data from the Ongoing Dose-Escalation Stage of the REVEAL Study at 2019 ASCO-SITC Meeting. Retrieved March 2, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/nektar-therapeutics-presents-preliminary-immune-activation-safety-and-clinical-activity-data-from-the-ongoing-dose-escalation-stage-of-the-reveal-study-at-2019-asco-sitc-meeting-300805211.html

[2] Nektar Therapeutics. Retrieved March 2, 2019, from https://www.nektar.com/