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上周（2月25日），國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)復(fù)宏漢霖研制的利妥昔單抗注射液（商品名：漢利康）上市注冊(cè)申請(qǐng)。該藥是國(guó)內(nèi)獲批的首個(gè)生物類似藥，主要用于非霍奇金淋巴瘤的治療。漢利康獲批是一個(gè)里程碑式的進(jìn)展，意義無(wú)需贅言，標(biāo)志著中國(guó)開(kāi)始慢慢進(jìn)入生物類似藥時(shí)代。

首個(gè)國(guó)產(chǎn)美羅華已來(lái)，誰(shuí)會(huì)是下一個(gè)？下一個(gè)會(huì)是生物類似藥，bio-better，還是CD20創(chuàng)新單抗？本文立足國(guó)內(nèi)CD20單抗開(kāi)發(fā)進(jìn)展，概述利妥昔單抗生物類似藥及CD20創(chuàng)新單抗藥物的研發(fā)情況。

1、國(guó)內(nèi)利妥昔單抗生物類似藥概覽

據(jù)筆者查到的信息，截止目前，國(guó)內(nèi)2款利妥昔單抗獲批，分別是羅氏原研產(chǎn)品美羅華（利妥昔單抗）以及復(fù)宏漢霖生物類似藥漢利康（利妥昔單抗）。此外，仍有5款產(chǎn)品處于3期臨床，分別是海正/天廣實(shí)、神州細(xì)胞/石藥以及信達(dá)生物等。

根據(jù)CDE公開(kāi)信息，從公示信息和首例患者入組時(shí)間，信達(dá)生物和神州細(xì)胞/石藥集團(tuán)兩家開(kāi)發(fā)的利妥昔單抗生物類似藥臨床試驗(yàn)進(jìn)展應(yīng)該是領(lǐng)先的。所以，2019年下一款利妥昔單抗生物類似藥上市申請(qǐng)預(yù)計(jì)將在這兩家中產(chǎn)生。

2、歐美已上市利妥昔單抗生物類似藥

截至2019年1月1日，歐盟和美國(guó)已獲批利妥昔單抗生物類似藥的信息詳見(jiàn)下表：

備注：以上信息按照商品名分別統(tǒng)計(jì)

3、CD20單抗創(chuàng)新產(chǎn)品分析

除了上文所述的生物類似藥外，仍有多款創(chuàng)新藥（或bio-better藥物）值得關(guān)注，進(jìn)口/國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新品種10款，進(jìn)口品種的創(chuàng)新性更高，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新品種均為人源化產(chǎn)品或是抗體Fc段糖基化修飾產(chǎn)品，本文著重點(diǎn)于國(guó)產(chǎn)的創(chuàng)新品種。

CD20單抗從人鼠嵌合抗體到人源化抗體，再到Fc段糖基化修飾的最新一代抗體，品種的免疫原性和安全性在不斷改善，同時(shí)抗體的功效在不斷改善。

創(chuàng)新品種對(duì)比：

比較1：

比較2：

總體來(lái)看：

人源化程度來(lái)講，鼠源、人鼠嵌合、人源化、全人源抗體均有,

鼠源/人鼠嵌合抗體2款：均為進(jìn)口藥物，分別為ibritumomab tiuxetan和Rituximab；

人源化抗體3款：分別為Ocrelizumab，SM09，永卓博濟(jì)重組人源化CD20抗體；

全人源抗體2款：HSK-III-001與ofatumumab；

Fc段糖基化修飾抗體3款：分別為Obinutuzumab，BAT4306F，MIL62。

對(duì)于國(guó)內(nèi)品種，具體來(lái)看：

利妥昔單抗的bio-better品種

這一類中代表是賽樂(lè)敏的SM09和永卓博濟(jì)重組人源化CD20抗體，這兩款產(chǎn)品均為利妥昔單抗的人源化品種，均已申請(qǐng)專利，品種人源化后免疫原性和潛在安全性有所改善。序列對(duì)比見(jiàn)上圖。

ofatumumab的bio-better品種

這一類中代表為海思科所開(kāi)發(fā)的HSK-III-001，該產(chǎn)品的創(chuàng)新點(diǎn)在適用于蒙古人種及高加索人種的免疫原性CD20抗體。HSK-III-001可變區(qū)序列與ofatumumab一致，恒免疫球蛋白Glm3同種異型變?yōu)镚lm17同種異型，同時(shí)將NSO表達(dá)系統(tǒng)更換為CHO，降低免疫原性。詳見(jiàn)CN104341503A。

Obinutuzumab的bio-better品種

這一類中代表為百奧泰德BAT4306F和天廣實(shí)MIL62，該類產(chǎn)品的創(chuàng)新點(diǎn)在于進(jìn)一步降低了巖藻糖的水平，能夠明顯增強(qiáng)ADCC效應(yīng)。

BAT4306F序列與Obinutuzumab一致，百奧泰利用TALEN基因編輯技術(shù)構(gòu)建了FUT8-knockout CHO細(xì)胞系，巖藻糖水平相比Obinutuzumab進(jìn)一步降低，ADCC活性相比Obinutuzumab，增加了約4倍。詳見(jiàn)專利CN107881160A。

MIL62的序列與Obinutuzumab相比，只做了個(gè)別氨基酸優(yōu)化，天廣實(shí)利用TALEN基因敲除技術(shù)敲除哺乳動(dòng)物細(xì)胞寡糖巖藻糖基化途徑中關(guān)鍵的GDP-巖藻糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，構(gòu)建了非巖藻糖基化、抗體高表達(dá)細(xì)胞株CHO-K1-AF，ADCC活性增強(qiáng)。詳見(jiàn)專利CN107384932A。

總體看，國(guó)產(chǎn)的CD20創(chuàng)新品種中，均是進(jìn)口品種的人源化或是bio-better品種，都擁有相關(guān)的核心專利。

4、MabThera/Rituxan全球銷售額持續(xù)下跌

MabThera/Rituxan是羅氏三大王牌之一，多年雄踞全球藥物暢銷榜TOP5。隨著生物類似藥沖擊，利妥昔單抗已經(jīng)率先開(kāi)始出現(xiàn)業(yè)績(jī)滑落，歐盟地區(qū)收入更是大幅下滑，2018年歐盟地區(qū)收入-47%！

利妥昔單抗區(qū)域業(yè)績(jī)概況

2018年MabThera/Rituxan全球銷售額67.52億瑞士法郎，同比-9%，2019年MabThera/Rituxan全球銷售業(yè)績(jī)?nèi)詴?huì)持續(xù)下滑，并從全球藥物暢銷榜TOP10中跌出。