髓系免疫細胞會通過吞噬癌細胞來殺傷癌細胞，但是癌細胞會通過發(fā)出“別吃我”的信號來避免被免疫細胞吞噬。而近日來自荷蘭癌癥研究所的免疫學(xué)家Ton Schumacher、荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（UMC）Ferenc Scheeren及其合作者發(fā)現(xiàn)了一種抑制“別吃我”信號的新方法，從而找到了免疫治療的新靶點，相關(guān)研究成果于近日發(fā)表在《Nature Medicine》上。

圖片來源：Nature Medicine

“別吃我”信號

不同的免疫細胞會利用不同的策略對抗癌細胞。例如一些免疫細胞（髓系免疫細胞）就會通過吞噬癌細胞進行殺傷。癌細胞可以通過在細胞表面表達蛋白給免疫細胞傳達抑制信號來避免這個過程。其中一個“別吃我”信號就是CD47，該信號可以是癌細胞持續(xù)存活。

全世界的科學(xué)家現(xiàn)在都在尋找藥物抑制這種“別吃我”的信號。一個方法就是干擾細胞的表面，利用特異性抗體覆蓋癌細胞表面的CD47分子。這種抑制癌細胞CD47的方法目前正在進行臨床測試，前景光明，但是卻具有一些副作用，例如紅細胞減少等。

除此之外，病人還需要每周注射藥物抑制CD47。那么有其他的方式來干擾CD47么？為了研究這個問題，該研究領(lǐng)導(dǎo)者、博士生Meike Logtenberg與實驗遺傳學(xué)家Thijn Brummelkamp進行了合作，后者可以使用特殊的方法對細胞內(nèi)的任何蛋白進行基因調(diào)控。

“通過這種篩查的方法我們可以找到新的靶點。”Meike Logtenberg說道。

篩查CD47相關(guān)分子

Brummelkamp與免疫學(xué)家一起對CD47相關(guān)分子進行了篩查，這個分子還作為一個免疫系統(tǒng)檢查點在健康細胞中扮演重要作用，他們發(fā)現(xiàn)QPCTL酶是形成“別吃我”信號的一個關(guān)鍵蛋白。QPCTL會改變CD47的結(jié)構(gòu)，一旦QPCTL沒有活性，CD47分子就無法給髓系細胞發(fā)出抑制信號。

該研究領(lǐng)導(dǎo)者Ton Schumacher說道：“通過與Jeanette Leusen（UMC Utrecht）和Timo van den Berg（Sanquin Research）合作，我們發(fā)現(xiàn)只要我們抑制這個酶的活性，我們就可以立刻抑制腫瘤細胞的“別吃我”信號，發(fā)現(xiàn)了這個靶點很重要，因為我們用于抑制QPCTL酶的物質(zhì)和現(xiàn)在臨床正在檢測的抑制CD47的策略相比具有一定優(yōu)勢。”

抑制信號

利用QPCTL抑制劑，我們可以更容易地按照需求控制抑制該信號的時間，同時所謂的小分子比抗體更容易使用。此外，這個物質(zhì)還不會抑制正常紅細胞表面的CD47分子。研究人員希望不久的將來可以在臨床研究中繼續(xù)探索這些抑制劑，他們希望現(xiàn)在血液癌患者身上進行臨床測試。

參考資料：

Meike E. W. Logtenberg et al. Glutaminyl cyclase is an enzymatic modifier of the CD47- SIRPα axis and a target for cancer immunotherapy, Nature Medicine (2019). DOI: 10.1038/s41591-019-0356-z

原標題：Nat Med：發(fā)現(xiàn)免疫治療新藥物！免疫細胞吃不吃腫瘤細胞它說了算！