腫瘤病人放化療耐受是導致腫瘤病人復發(fā)和死亡的重要原因。放化療殺滅腫瘤細胞的主要機制之一是腫瘤細胞凋亡。細胞凋亡是程序性細胞死亡中研究最多的死亡方式。但狡猾的腫瘤細胞會想方設法逃逸細胞凋亡而產(chǎn)生放化療耐受。讓腫瘤細胞產(chǎn)生其它形式的細胞死亡亦或是克服放化療耐受的一種途徑。

越來越多研究表明程序性細胞死亡還包括其它類型，如自噬、程序性細胞壞死、細胞焦亡等。其中細胞焦亡（pyroptosis由pyro-和-ptosis 希臘語詞根組成）被認為是細胞在受到炎癥感染等病理性損傷后發(fā)生的程序性細胞死亡，通常伴隨炎癥因子的活化，Gasdermin家族蛋白是介導介導細胞焦亡的關鍵蛋白。目前細胞焦亡在腫瘤細胞中的作用和相關機制還不清楚。

食管鱗癌是我國高發(fā)的惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，晚期病人手術療效不理想。放化療仍是目前中晚期病人的主要治療方法。暨南大學張灝教授課題組在體外和體內(nèi)實驗中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以誘導食管癌的細胞焦亡。盡管目前二甲雙胍抗腫瘤的研究較多，但其抗腫瘤的直接作用機制尚不明確。

課題組發(fā)現(xiàn)二甲雙胍引起食管癌細胞焦亡的機制是通過上調(diào)非編碼RNA中的microRNA-497，microRNA-497在很多情況下是一個抑癌分子，microRNA-497可以抑制腳手架癌基因蛋白（scafford oncogenic protein）PELP1。PELP1最早被定義為共轉(zhuǎn)錄激活因子，也參與調(diào)控乳腺癌等腫瘤耐藥。

課題組應用臨床標本和生物信息分析證明PELP1在食管癌晚期病人表達升高并和復發(fā)及預后相關。課題組發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過microRNA-497/PELP1信號通路調(diào)控gasdermin-D介導的細胞焦亡。放化療耐受是目前腫瘤臨床和研究的難題，二甲雙胍這一殺滅腫瘤的新方式為克服放化療耐受提供新的干預策略。通過二甲雙胍或其它藥物誘導和調(diào)控這一靶點和信號通路有望為治療放化療耐藥提供新的方案。

Metformin Induces Human Esophageal Carcinoma Cell Pyroptosis by Targeting the miR-497/PELP1 Axis.

Wang L， Li K， Lin X， Yao Z， Wang S， Xiong X， Ning Z， Wang J， Xu X， Jiang Y， Liu D， Chen Y， Zhang D， Zhang H.

Cancer Lett. 2019 Feb 13. pii： S0304-3835(19)30086-2.

原標題：二甲雙胍誘導腫瘤細胞焦亡為克服腫瘤放化療耐受提供新策略