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最近中國(guó)科學(xué)家發(fā)表一篇文章回顧檢查點(diǎn)抑制劑在晚期NSCLC患者在臨床試驗(yàn)中的完全應(yīng)答（CR）療效。作者從350個(gè)臨床試驗(yàn)中挑選以PFS和OS為終點(diǎn)的前瞻性對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果有9個(gè)試驗(yàn)滿(mǎn)足這些要求。這9個(gè)試驗(yàn)共有 4,803位 NSCLC患者參與，其中2,067位使用檢查點(diǎn)抑制劑的患者有31例CR(1.5%)，對(duì)照組（安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)療法）的1,836 患者有10例CR（0.7%）。這個(gè)差別有統(tǒng)計(jì)顯著，所以檢查點(diǎn)抑制劑顯著增加CR機(jī)會(huì)。作者也發(fā)現(xiàn)OS與PFS高度相關(guān)，但OS與CR 和ORR無(wú)相關(guān)性。

藥源解析

PD-1藥物已經(jīng)是NSCLC治療的支柱之一，除了少數(shù)特殊變異亞型如ALK、EGFR變異患者，多數(shù)NSCLC從一線(xiàn)開(kāi)始就開(kāi)始使用PD-1藥物。不僅PD-1藥物或其組合與標(biāo)準(zhǔn)療法比較顯著改善OS，其安全性也比多數(shù)化療藥物更好。這是一個(gè)不如OS吸引眼球的優(yōu)勢(shì)，但生存重要、生存質(zhì)量也不容忽視。雖然1.5%的CR比例聽(tīng)起來(lái)很低但也意味著很多患者和家庭，晚期肺癌曾經(jīng)是個(gè)我們毫無(wú)還手之力的頑疾。以前總有人質(zhì)疑現(xiàn)在的技術(shù)能把人送到月球?yàn)楹螣o(wú)法治愈肺癌，業(yè)界的回應(yīng)是我們治好的肺癌患者比到過(guò)月球的人多。NSCLC是發(fā)病率最高的惡性腫瘤，1.5%雖然不高但也是每年數(shù)萬(wàn)人、對(duì)晚期肺癌這樣復(fù)雜疾病的治療來(lái)說(shuō)已經(jīng)是個(gè)很好的開(kāi)端。

當(dāng)然這個(gè)比例顯然仍有很大改進(jìn)空間，尋找PD-1助手是制藥業(yè)最重要的投資方向，遺憾的是目前為止真正能顯著改善PD-1應(yīng)答深度和廣度的藥物寥若晨星。早期的思路是解除腫瘤微環(huán)境中的其它抑制因素或引入激活機(jī)制，很多調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答蛋白成為熱捧的靶點(diǎn)。但除了CTLA4抑制劑以毒性換來(lái)一定療效外，多數(shù)靶點(diǎn)沒(méi)有帶來(lái)明顯收益。IDO是最早顯示一定潛力的靶點(diǎn)，但隨著ECHO301的失敗已經(jīng)沒(méi)人報(bào)太大希望。細(xì)胞因子是激活策略的代表，IL2制劑NKTR214則是細(xì)胞因子的代言，不過(guò)這個(gè)產(chǎn)品現(xiàn)在也失去不少光環(huán)。其它名噪一時(shí)的免疫療法如TIM、LAG、包括昨天提到的TGF都需要更多數(shù)據(jù)證明自己。倒是當(dāng)年并沒(méi)被看好的化療反而默默地幫著PD-1在肺癌和腎癌改進(jìn)了OS。

最主要的障礙是免疫療法藥物開(kāi)發(fā)的整個(gè)優(yōu)化系統(tǒng)效率太低?，F(xiàn)在臨床前動(dòng)物模型很難為新機(jī)理藥物按潛力準(zhǔn)確排序，更別說(shuō)體外實(shí)驗(yàn)了。多數(shù)藥物或組合要到臨床試驗(yàn)中去鑒定，但如這篇文章所發(fā)現(xiàn)，ORR與CR并無(wú)相關(guān)性。很多根據(jù)ORR批準(zhǔn)的適應(yīng)癥后來(lái)在對(duì)照試驗(yàn)中被標(biāo)準(zhǔn)療法逼平或擊敗，所以真正療效還得到完全對(duì)照試驗(yàn)中去發(fā)現(xiàn)，這大大增加了開(kāi)發(fā)成本和失敗的代價(jià)。有些廠(chǎng)家為了所謂彎道超車(chē)不愿等待單方療效的確證，三組分甚至更多組分的未上市產(chǎn)品組合直接進(jìn)入臨床，更增加了失敗風(fēng)險(xiǎn)、浪費(fèi)了寶貴的臨床資源包括患者。制藥業(yè)需要深挖洞、廣積糧、緩稱(chēng)王，該punt時(shí)punt、不能每次進(jìn)攻都奔著達(dá)陣。否則欲速則不達(dá)，那98%患者得等更長(zhǎng)時(shí)間。