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關(guān)于公開征求《非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗技術(shù)指導原則（試行）》意見的通知

為非酒精性脂肪性肝炎治療藥物的臨床試驗提供技術(shù)指導，我中心組織起草了《非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗技術(shù)指導原則（試行）》，現(xiàn)公開征求意見，誠摯歡迎社會各界提出寶貴意見和建議，我中心將根據(jù)反饋意見和建議進一步修訂完善。

征求意見時間：2019年3月14日～2019年6月13日。

聯(lián)系人：魯爽、陳穎

郵箱：lush@cde.org.cn；cheny@cde.org.cn

非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗技術(shù)指導原則（試行）

目錄

1. 適用范圍

本指導原則由藥品監(jiān)督管理部門與臨床研究者共同討論制定，為非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）治療藥物的研發(fā)提供建議。本指導原則只針對NASH伴有顯著纖維化的成人患者，不涉及NASH相關(guān)失代償期肝硬化和兒童患者。

本指導原則適用于化學藥品和治療用生物制品的藥物研發(fā)，僅作為推薦性建議。在應用本指導原則時，還應同時參考國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（The International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導原則。

本指導原則會基于科學研究進展進一步更新。鑒于NASH臨床試驗中關(guān)鍵要素問題的進展和更新迅速，本指導原則僅代表當前建議。

2. 概述

本指導原則主要討論NASH治療藥物研發(fā)中臨床試驗設計的重點關(guān)注內(nèi)容，不討論臨床試驗設計或統(tǒng)計學分析的一般性問題。

2.1 定義

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應激性肝臟損傷，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變（Nonalcoholic Hepatic Steatosis）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）及NASH相關(guān)肝硬化和肝細胞癌。NASH表現(xiàn)為5%以上的肝細胞脂肪變合并小葉內(nèi)炎癥和肝細胞氣球樣變性。不合并肝纖維化或僅有輕度纖維化（F0~1）為早期NASH；合并顯著肝纖維化或間隔纖維化（F2~3）為纖維化性NASH；合并肝硬化（F4）為NASH肝硬化。

2.2 流行病學

NAFLD是全球流行的主要肝臟疾病之一，有文獻報道，全球患病率為25.24%（95% CI ：22.10-28.65），且患病率逐年增加。心血管疾病、惡性腫瘤和肝硬化失代償是引起NAFLD患者死亡的常見原因。NASH在合并代謝綜合征、2型糖尿病的NAFLD 患者中檢出率高。NASH是導致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15 年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達15%~25%。

2.3 治療藥物

治療目標：最終目的是延緩、阻止、逆轉(zhuǎn)NASH的進展，改善臨床結(jié)局，包括降低肝硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生，降低肝移植的需求，提高存活率，改善生活質(zhì)量等。

治療藥物：目前尚無通過隨機對照臨床試驗確證有效性和安全性的治療藥物上市。

3. 臨床試驗設計

3.1 總體考慮

藥物研發(fā)臨床試驗的設計基于臨床試驗目的而定。根據(jù)治療NASH藥物靶點不同，制定臨床試驗方案。

3.1.1 受試者

NASH診斷：盡管肝組織學檢查存在有創(chuàng)性、取樣和評價誤差等局限性，但仍然是目前NASH診斷的＂金標準＂。在 NASH 藥物研發(fā)中，肝組織學檢查是確證性臨床試驗中受試者診斷及主要終點的評價指標。NAFLD/NASH 的組織學評價系統(tǒng)主要包括 Brunt 系統(tǒng)、美國 NASH 臨床研究網(wǎng)絡評分系統(tǒng)（NASH-CRN）、歐洲脂肪肝進展阻斷組織學評分系統(tǒng)（the Fatty Liver Inhibition of Progression，F(xiàn)LIP-SAF）等。

鼓勵探索無創(chuàng)標志物作為早期初步篩選NASH受試者的方法，其中既包括ALT等血清生化指標，也包括腹部超聲等簡單易行的影像學指標。

3.1.2 終點指標評價

有效性評價終點包括臨床結(jié)局終點和肝組織學替代終點，以及血清生化檢查、影像學檢查等其他探索性終點。

1）臨床結(jié)局評價

對于NASH無肝硬化的患者，臨床終點包括進展至肝硬化、肝移植、肝細胞癌或肝病相關(guān)死亡/全因死亡等事件。

對于NASH肝硬化代償期的患者，臨床終點包括出現(xiàn)肝硬化失代償（腹水、食管胃底靜脈曲張出血或肝性腦病等）、肝移植、肝細胞癌或肝病相關(guān)死亡/全因死亡等事件。

2）肝組織病理學評價

目前可接受的肝組織病理學替代終點包括炎癥或/和纖維化的改善。

組織病理學評價質(zhì)量受多種因素影響，包括活檢方式、活檢類型（粗針穿刺/楔形活檢）、穿刺部位、穿刺針規(guī)格以及病理學專家評估等。為保證組織學樣本的處理質(zhì)量，要求嚴格遵循病理樣本SOP（Standard Operation Procedure）程序處理。為減少組織病理學評價的差異，病理讀片應采用中心閱片，建議由兩名以上肝臟病理專家進行單盲或雙盲讀片。

3） 影像學評價

磁共振質(zhì)子密度脂肪分數(shù)（Magnetic Resonance Imaging–derived Proton Density Fat Fraction，MRI-PDFF） 可定量評價肝臟脂肪含量。在培訓和良好質(zhì)控的前提下，可以用MRI-PDFF改變的絕對值或者相對百分比評價以肝脂肪變?yōu)橹委煱悬c的藥物。

磁共振彈性成像（Magnetic Resonance Elastography，MRE）和瞬時彈性成像（Transient Elastography，TE）等無創(chuàng)技術(shù)可以用于評價肝纖維化改變。其中TE同時聯(lián)合檢測控制衰減參數(shù)（Controlled Attenuation Parameter，CAP）可以協(xié)助評價肝脂肪變。但是由于受到肝臟炎癥、膽汁淤積、操作規(guī)范等因素影響，在診斷NASH纖維化程度和判斷治療前后療效方面，仍不能替代組織病理學評價。

4） 血清學評價

無創(chuàng)指標中，與評價糖脂代謝相關(guān)的有體重、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腰臀比、空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗（如HOMA-IR）、血脂等。與肝臟炎癥/損傷相關(guān)的有ALT、AST、CK18片段等。與評價肝纖維化相關(guān)的有Fibro Test、ELF（Enhanced Liver Fibrosis）、NAFLD 纖維化評分（NAFLD Fibrosis Score，NFS） 、Pro-C3、FIB-4、AST與PLT比值指數(shù) （AST/PLT Ratio Index，APRI）。

5）其他

用于評價肝硬化臨床結(jié)局的指標包括肝靜脈壓力梯度（Hepatic Venous Pressure Gradient，HVPG）和Child-Pugh、終末期肝病模型（Model for End-stage Liver Disease，MELD）評分的變化。

3.1.3方法學考慮

既接受傳統(tǒng)的臨床研發(fā)設計，也接受新穎設計，如適應性/無縫設計等，但應在方案中事先說明。如采用新穎設計，建議與藥品監(jiān)督管理部門事先溝通。

隨機分組時建議采用分層隨機化的方法，如考慮糖尿病等并存疾病因素。

在隨機分組前設置6周～8周導入期，進行受試者教育、優(yōu)化飲食和運動安排，改善生活方式，以幫助評價受試者依從性，以及確保體重和代謝參數(shù)等的穩(wěn)定。穩(wěn)定的體重定義為變化不超過5%。

如果有合并用藥，應該有至少6個月的穩(wěn)定劑量。

如研究中涉及多個藥物多靶點聯(lián)合治療或固定劑量復方制劑，需要提供聯(lián)合用藥的充分依據(jù)。

如研究中涉及合并用藥，包括中藥等，需要在研究方案中明確規(guī)定，并詳細記錄相關(guān)信息。

在國際多中心臨床試驗中，因NASH與飲食等生活方式及遺傳代謝因素相關(guān)，應關(guān)注種族差異（包括臨床藥理學和臨床實踐方面的差異）。建議在早期階段加入全球研發(fā)，以充分保證受試者能夠代表中國人群。

3.2 不同研發(fā)階段具體考慮

3.2.1 臨床藥理學研究

通常，臨床藥理學研究包括人體耐受性試驗、人體藥代動力學和藥動學/藥效學試驗。

由于治療NASH的藥物多需較長時期給藥，因此，除非受藥物的毒性或藥理作用所禁忌，在多次給藥耐受性試驗中給藥的時間應足夠長，最少應連續(xù)給藥一周，若藥物及其代謝物血濃度不能達穩(wěn)態(tài)，則應適當延長。

在未獲得肝功能不全患者的藥代數(shù)據(jù)之前，應排除該部分人群。

在藥物的早期研發(fā)階段，可以考慮以影像學、血清學、NASH肝纖維化無創(chuàng)判別模型作為藥效學指標，進行小樣本、短療程的藥動學/藥效學評估，全面了解藥物的暴露/效應作用特點，為后續(xù)臨床試驗提供指導。

NASH患者常同時合并糖尿病、高血壓、高脂血癥、痛風等代謝相關(guān)疾病，而且，此類患者的心腦血管事件風險增加。在NASH藥物早期臨床試驗中應至少開展與常用抗糖尿病藥、抗高血壓藥、調(diào)脂藥等的藥物相互作用研究。

3.2.2 探索性臨床試驗

1）早期概念驗證

NASH藥物的早期概念驗證應符合該期的一般原則。提供初步的證據(jù)支持后續(xù)的臨床試驗，包括入組標準、臨床試驗的周期以及終點的設置。

受試者的入選可采用血清生化檢查或影像學方法。

主要療效指標可采用無創(chuàng)性標志物，包括MRI-PDFF、MRE等影像學改變，以及肝臟疾病特異性的血清生化指標的變化等，也可結(jié)合組織病理學、影像學和血清生化檢查等無創(chuàng)標志物的變化共同評價肝臟脂肪含量和炎癥/纖維化。

給藥劑量和治療持續(xù)時間要根據(jù)作用機制及對于所選療效指標的預期作用來設計，應有足夠長的終點觀察時間。建議該階段包括多個劑量探索作為后續(xù)設計的選擇。

2）后期探索

建議采用安慰劑對照、隨機、雙盲設計。

受試者：入選需考慮年齡、性別、診斷標準、疾病嚴重程度、合并疾病等。建議納入經(jīng)肝組織病理學確診的NASH患者，肝組織活檢至入組的時間窗一般不超過6個月，在該時間窗內(nèi)需注意患者是否接受可能影響肝組織學變化的干預。入組標準：NAS評分≥4分，其中炎癥和氣球樣變各至少1分；同時，CRN纖維化≥F2 。排除標準：ALT和AST升高超過正常上限（ULN）的5倍，膽紅素水平不應超過ULN，MELD評分＞12分，CTP評分＞5分。

主要療效指標：應以組織學改善為主要療效指標。包括：①NASH改善同時，纖維化無惡化；或者，②肝組織纖維化改善1分及以上，同時，NAS評分無升高；或者，③NASH改善同時肝組織纖維化改善1分及以上。NASH改善定義為NAS評分至少降低2分，其中炎癥和氣球樣變各至少降低1分。

給藥劑量和治療持續(xù)時間：可設置多個劑量組，評價藥物的量效關(guān)系。應保證足夠長的研究時間以觀察組織學改善，至少要達到12～18月。

3.2.3 確證性臨床試驗

設計：隨機、雙盲、安慰劑平行對照。

受試者、主要療效指標、給藥劑量和治療持續(xù)時間同后期探索性臨床試驗。

由于NASH的治療可能需要長期服藥，應包括停藥后隨訪。

在確證性臨床試驗同時可進行群體藥代動力學研究、藥物基因組學研究等。

3.2.4 確證臨床獲益的試驗

鑒于組織學改善的替代終點與臨床結(jié)局的相關(guān)性尚未確立，應進行臨床試驗確證臨床結(jié)局的獲益，可以接受在上市后開展該試驗。

3.3 安全性評價

由于NASH需要長時間的連續(xù)服藥，因此需要有足夠的暴露量和暴露時間進行安全性觀察。建議在長期試驗中設立獨立的科學委員會。

NASH臨床試驗中應特別關(guān)注以下可能的不良事件：

①肝臟不良事件：由于NASH患者對藥物所致的肝損敏感性增加，有時藥物可能誘發(fā)肝損傷加重，設計臨床試驗時應將這一可能性考慮在內(nèi)。應盡量確定肝損傷加重的原因，還應特別關(guān)注停藥后反跳性肝功能異常。對于有潛在肝臟毒性的藥物，應在臨床試驗中設立監(jiān)測計劃。

② 腎臟不良事件：由于NASH本身會增加慢性腎臟疾病的風險，在試驗前和試驗過程中要全面評估和監(jiān)測受試者的腎臟功能。

③心血管不良事件：心血管事件是NASH患者的主要死因，應根據(jù)藥物的特點，監(jiān)測藥物對心血管系統(tǒng)的影響。

④代謝和內(nèi)分泌不良事件：NASH常合并代謝綜合征，應根據(jù)藥物的特點，監(jiān)測對體重、血糖和胰島素等代謝指標的影響。

【參考文獻】

1. 中國非酒精性脂肪性肝病診療防治指南（2018年修訂更新版）

2. Younossi Z M，Koenig A B，Abdelatif D，et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—meta-analytic assessment of prevalence，incidence，and outcome[J].Hepatology，2016，64（1）：73-84.

原標題：速遞 | 必看！CDE：在中國研究NASH要注意哪些原則？