圖片來源：Richard A. Anderson/UW-Madison

科學(xué)家們早就知道p53蛋白，它的突變是引發(fā)許多不同類型癌癥發(fā)病的一個關(guān)鍵因素。然而，其未突變的形式卻可以預(yù)防癌癥。

這些“兩面派”的特性，使得p53蛋白和調(diào)控基因成為生物學(xué)研究最多的對象之一。但調(diào)控其穩(wěn)定性和功能的分子機制，我們并不完全了解。

威斯康星大學(xué)麥迪遜分校(University of Wisconsin-Madison)癌癥研究人員Richard a . Anderson和Vincent Cryns領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組發(fā)現(xiàn)了這種關(guān)鍵蛋白質(zhì)的一種意想不到的調(diào)節(jié)器，為開發(fā)針對這種蛋白質(zhì)的藥物打開了大門。研究結(jié)果發(fā)表在《Nature Cell Biology》雜志上。

https://doi.org/10.1038/s41556-019-0297-2

p53蛋白通常是“基因組的守護者”，啟動修復(fù)被紫外線、化學(xué)物質(zhì)或其他手段破壞的DNA，并阻止腫瘤生長。然而，當(dāng)發(fā)生突變時，這種蛋白質(zhì)就會失控，變得比未發(fā)生突變的同類更穩(wěn)定、更豐富，積累在細(xì)胞核中，導(dǎo)致癌癥。

“p53和羅馬人的門神雅努斯(Janus)一樣，有兩副面孔，” Anderson說，“p53基因是癌癥中最常發(fā)生突變的基因，當(dāng)發(fā)生突變時，它的功能就會從抑癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)轵?qū)動大多數(shù)癌癥的致癌基因。”

研究小組發(fā)現(xiàn)了一種驅(qū)動這種穩(wěn)定性的新機制——罪魁禍?zhǔn)资且环N名為PIPK1-alpha的酶及其脂質(zhì)信使PIP2，它似乎是p53的主要調(diào)控因子。

無論是通過DNA損傷還是其他方式，當(dāng)細(xì)胞受到壓力時，這種酶都會與p53結(jié)合，產(chǎn)生PIP2, PIP2與細(xì)胞緊密結(jié)合，促進p53與被稱為小熱休克蛋白的分子之間的相互作用。這穩(wěn)定了蛋白質(zhì)復(fù)合物，為癌癥(包括惡性腫瘤，如三陰乳腺癌)的發(fā)生奠定了基礎(chǔ)。

“小熱休克蛋白真的很擅長穩(wěn)定蛋白質(zhì)，” Cryns說道， “在我們的研究中，它們與突變的p53結(jié)合可能會促進其癌癥促進作用，這是我們正在積極探索的。”

在這項新的研究中，研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PIP2酶途徑被破壞時，突變體p53不會積累并造成損傷。這也意味著，如果能消除突變的p53，或許就能消除由p53驅(qū)動的癌癥。

目前，研究人員正在積極尋找PIPK1-alpha酶的抑制劑，可以用來治療含有p53突變的腫瘤。

Cryns指出，“雖然p53是癌癥中最常見的突變基因之一，但我們?nèi)匀粵]有任何專門針對p53的藥物。我們對這種新的分子復(fù)合物的發(fā)現(xiàn)表明，有幾種不同的方法可以將p53作為破壞目標(biāo)，包括阻斷與p53結(jié)合的激酶或其他分子。”