文丨C6

近日，新基向歐盟申請批準ozanimod用于復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）成人患者的治療。自去年在美國的上市申請收到FDA RTF（refuse-to-file）之后，大家再次對這款選擇性鞘氨醇-1-磷酸酯受體1和5（S1PR1和5）調(diào)節(jié)劑的上市充滿期待。

Ozanimod結(jié)構(gòu)

Ozanimod不僅可以緩解免疫系統(tǒng)對神經(jīng)髓鞘的攻擊（S1PR1作用），還可以促進髓鞘再生（S1PR5作用）加強修復(fù)，已針對多種免疫疾病進行研究。其作為新基管線中重要的資產(chǎn)，由新基于2016年花72億美元收購Receptor獲得，曾被預(yù)測2021年的銷售額將達到17億多美元，可上市之路不如預(yù)期順暢。當(dāng)時FDA經(jīng)過初步審查后表示其NDA申請的臨床前和臨床藥理部分存在空白。后在2018年AAN年會上，新基公布了SUNBEAM和RADIANCE B的試驗結(jié)果，顯示ozanimod與IFN β-1a相比，在年復(fù)發(fā)率（ARR）上達到了研究的部分主要終點，并具有劑量依賴性，同時減少了腦體積損失，但同時也提到了一個活性代謝物。業(yè)界當(dāng)時推測這可能就是FDA口中的空白。目前除已NDA的RMS，對潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、克羅恩?。–D）的研究也已進入臨床三期階段。

S1PRs是一類G蛋白偶聯(lián)受體，是脂質(zhì)信號分子1-磷酸鞘氨醇S1P（Sphingosine 1-phosphate，S1P）靶標，共有五種亞型，包括S1PR1~S1PR5（EDG1、EDG5、EDG3、EDG6、EDG8），S1PRs亞型的分布及其介導(dǎo)的細胞信號和生理功能如下表所示（來源于參考文獻2）。S1P與受體作用在很多生理和病理過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。體內(nèi)S1P的來源主要是神經(jīng)酰胺CER脫羧后轉(zhuǎn)化成的鞘氨醇SPH的降解，其中作用的酶為鞘氨醇激酶（SphK）。而S1P經(jīng)S1P裂解酶和S1P磷酸酶降解以維持體內(nèi)的動態(tài)平衡。

近年，Sphk-S1P-S1PR信號通路及其在炎癥、腫瘤、動脈粥樣硬化、自體免疫系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多種疾病中的作用越來越受到重視，目前研究進展最快的適應(yīng)癥為MS。全球約有250萬人受該病影響，其中美國占40萬。大約85％的MS患者最初被診斷為RMS，10-15％的MS患者為其他病程類型。自無選擇性的芬戈莫德在2010年上市之后，這一領(lǐng)域已很多年無新藥上市。First-in-class藥物芬戈莫德（作用機理圖如下，消旋體實際上為前藥，起作用的是經(jīng)鞘氨醇激酶催化生成的S-芬戈莫德單磷酸酯）存在心動過緩、黃斑水腫、高血壓等常見的不良反應(yīng)，為了減少靶點相關(guān)不良反應(yīng)，降低非選擇性相關(guān)的不良反應(yīng)，以SP1Rs中亞型為特異性靶點的藥物逐漸被研發(fā)，已有多款藥物進入中晚期臨床階段。

芬戈莫德結(jié)構(gòu)（類似S1P）

芬戈莫德（FTY720）作用機理（來源于參考文獻5）

T細胞介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變是MS的主要發(fā)病機制。S1PRs調(diào)節(jié)劑用于治療MS的研究中，諾華靶向S1PR1和S1PR5的Siponimod是靶點與Ozanimod相同，研發(fā)速度相當(dāng)?shù)乃幬铩Ｔ撍庒槍^發(fā)進展型多發(fā)性硬化（SPMS，RMS后的一個病程類型，10年內(nèi)約25％，20年后50％，30年后75％）成人患者的上市申請已于2018年10月獲得FDA和EMA受理，且持有優(yōu)先審評券，預(yù)計將于今年年底上市，將成為首個SPMS的藥物，被預(yù)測銷售額可超10億美元。而愛可泰隆的Ponesimod治療MS也處于三期階段。此外值得一提的是百健的S1PRs藥物，即曾與Ozanimod齊頭并進的Amiselimod。百健在2015年才從田邊三菱獲得亞洲以外全球研發(fā)和市場授權(quán)，可在2016年第三季度就宣布停止Amiselimod開發(fā)而將注意力轉(zhuǎn)向靶向lingo-1人源單克隆抗體Opicinumab。在MS的牌場，與剛?cè)胧值腟1PR1相比，百健似乎對研究了十來年的lingo-1更有信心。此外靶向S1PR1和S1PR5的Ceralifimod也在2014年成為默克從小野制藥入手三年后的棄子，當(dāng)時二期臨床結(jié)果顯示積極，但默克表示是考慮到MS治療市場的變化，因為大型的三期臨床將導(dǎo)致Ceralifimod上市推遲。上述藥物對S1PRs選擇性情況以及結(jié)構(gòu)如下圖所示，可看出無S1PR2靶向的藥物，這可能跟生理功能作用有關(guān)。結(jié)構(gòu)上從與S1P類似的芬戈莫德開始，已有較大的變化。

上述藥物的結(jié)構(gòu)

上述S1PRs藥物選擇性情況（Ozanimod是針對S1PR1和S1PR5，來源于參考文獻7）

其他S1PRs有關(guān)藥物的研發(fā)情況具體見下表所示，其中為生物藥的是Sonepcizumab，是一款S1P抗體，可抑制S1P的活性，具有抗血管生成和抗腫瘤活性。從中可看出諾華是進入S1PRs研究最早且較為成功的公司，不僅外部引進的已上市，自主研發(fā)的也進入了NDA階段。此外，中國1類S1PRs有三個，分別是CBP-307、Oxfenmino Hydrochloride (鹽酸奧芬米洛)、Ethoximod (艾托莫德)，其中蘇州康乃德的S1PR1激動劑CBP-307已經(jīng)進入II期階段，用于治療克羅恩病等。康乃德在2019年1月完成了由尚珹投資領(lǐng)投的5500萬美元B輪融資，而CBP-307的Ib期結(jié)果顯示出很好的量效相關(guān)免疫調(diào)節(jié)活性以及安全性、耐受性和藥代性質(zhì)，相信后續(xù)這款品種的進展應(yīng)該不錯。

參考

1.Celgene Submits Application to EMA for Ozanimod for the Treatment of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis

2.1-磷酸鞘氨醇受體的研究進展，《實用藥物與臨床》2016年04期，石小巖，廖愛軍。

3.http://www.allfordrugs.com/tag/ozanimod/

4.維基百科

5.Sphingosine-1-phosphate receptors: Biology and therapeutic potential in kidney disease， Kidney International73(11):1220-30, July 2008.

6.從天然產(chǎn)物到免疫調(diào)節(jié)藥物芬戈莫德，藥學(xué)學(xué)報，2014，郭宗儒

7.Sphingosine 1-phosphate receptor modulators in multiple sclerosis. CNS Drugs. 2015 Jul; 29(7):565-75.

8.https://mssociety.ca/research-news/treatments-in-development/ozanimod

9.Novartis files for approval of MS drug in EU,US

10.Merck KGaA, Ono Terminate License Agreement for MS Drug.Medscape.June 20, 2014

11.Pharmacodia，截止2019年3月19日。

12.Cenerimod, a novel selective S1P1 receptor modulator with unique signaling properties