Young neurons glow red in this brain tissue from a 68-year-old.（圖片來源：LLORENSLAB）

《都挺好》是最近一部熱播的電視劇，講述的是原生家庭背景下兩代人之間的和解故事。最后的結(jié)局是，讓人“又愛又恨”的劇中角色蘇大強(qiáng)最終患上了阿爾茲海默癥，一種讓中老年人丟失記憶、發(fā)呆、迷路、失去語言能力的神經(jīng)衰退性疾病。

在醫(yī)學(xué)上，關(guān)聯(lián)這一疾病的有一個(gè)重要的大腦區(qū)域，即海馬體（hippocampus），負(fù)責(zé)存儲(chǔ)、檢索記憶，同時(shí)也是受阿爾茲海默癥影響最嚴(yán)重的腦區(qū)域之一。

早前，曾有研究認(rèn)為，海馬體會(huì)一直產(chǎn)生新的神經(jīng)細(xì)胞，這一過程被稱為“神經(jīng)發(fā)生”（neurogenesis）。雖然隨著年齡增長，新生細(xì)胞的數(shù)量會(huì)有所減少，但是這一能力并不會(huì)丟失。然而，這一理念一直備受爭議。

2018 Nature：成年后神經(jīng)元“停產(chǎn)”

https://doi.org/10.1038/nature25975

2018年3月，《Nature》上一篇題為“Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults”的文章顛覆了過去的理論，來自加州大學(xué)舊金山分校的神經(jīng)學(xué)家發(fā)現(xiàn)：一旦成年，大腦海馬體區(qū)域的神經(jīng)元似乎就停止再生了。

這項(xiàng)研究無疑給阿爾茲海默癥帶來了“打擊”，因?yàn)榭茖W(xué)家們曾寄希望，利用大腦產(chǎn)生新神經(jīng)元的能力，來治療阿爾茨海默癥和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病。”（詳細(xì)閱讀：顛覆認(rèn)知！Nature：成年后，大腦海馬體新神經(jīng)元就“停產(chǎn)了”?。?/p>

2019 Nature Medicine：故事“反轉(zhuǎn)”

現(xiàn)在，又一篇新研究讓故事出現(xiàn)了“反轉(zhuǎn)”?？茖W(xué)家們在老年人的腦組織中發(fā)現(xiàn)了新生的神經(jīng)元。

https://doi.org/10.1038/s41591-019-0375-9

來自馬德里Severo Ochoa分子生物學(xué)中心的神經(jīng)學(xué)家María Llorens-Martín和團(tuán)隊(duì)在《Nature Medicine》期刊上發(fā)表文章提供了明確的證據(jù)：即便早已過了中年，大腦依然有能力生產(chǎn)出新的神經(jīng)細(xì)胞。

他們推測，過去之所以未發(fā)現(xiàn)這些新細(xì)胞，可能與研究方法局限有關(guān)。例如，《Nature》上的那篇“神經(jīng)元成年停產(chǎn)”的文章，研究人員分析了50份人類大腦組織樣本，這些樣本多已在固定多聚甲醛（fixative paraformaldehyde）中浸泡數(shù)月甚至數(shù)。María Llorens-Martín認(rèn)為，多聚甲醛會(huì)讓神經(jīng)細(xì)胞變成凝膠，這使得熒光抗體很難與雙皮質(zhì)素（doublecortin，DCX，被認(rèn)為是未成熟神經(jīng)元的經(jīng)典標(biāo)志物）蛋白結(jié)合。

María Llorens-Martín團(tuán)隊(duì)最新發(fā)現(xiàn)，腦組織中的DCX蛋白會(huì)在多聚甲醛浸泡48小時(shí)后急劇下降。“6個(gè)月后，想在固定樣本中發(fā)現(xiàn)新生的神經(jīng)元細(xì)胞，幾乎是不可能的。”她解釋道。

所以，他們縮短了固定的時(shí)間——24小時(shí)。通過分析13份成年人捐贈(zèng)的腦組織（年齡范圍在43-87歲），他們在齒狀回（海馬體的一部分）中發(fā)現(xiàn)了數(shù)萬個(gè)表達(dá)有DCX的神經(jīng)細(xì)胞。

在顯微鏡下，這些神經(jīng)元表現(xiàn)出“年輕的特質(zhì)”：光滑、豐滿，有著簡單而未發(fā)育的分支。

在最年輕的捐贈(zèng)腦樣本中（患者43歲時(shí)去世），研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，每平方毫米的腦組織中約有4.2萬個(gè)未成熟神經(jīng)元。從43歲到87歲，新生神經(jīng)元數(shù)量明顯減少了30%。這意味著，成年后，神經(jīng)元的新生數(shù)量會(huì)隨著年齡的增長而下降。

同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)還分析了45名阿爾茨海默病患者去世后的腦組織（年齡范圍在52-97歲）。結(jié)果顯示，阿爾茲海默癥患者的未成熟神經(jīng)元數(shù)量比同齡健康捐贈(zèng)者得少30%。而且，癡呆癥狀越嚴(yán)重，未成熟神經(jīng)元數(shù)量就越少。

爭議還在繼續(xù)

一些科學(xué)家仍然對此持質(zhì)疑態(tài)度，包括去年《Nature》上那篇文章的作者、賓夕法尼亞匹茲堡大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家Shawn Sorrells。他認(rèn)為，DCX染色并不能充分測量年輕的神經(jīng)元，因?yàn)镈CX蛋白也在成熟腦細(xì)胞中表達(dá)。而且，新研究并沒有發(fā)現(xiàn)提供新生神經(jīng)元的干細(xì)胞庫。

更重要的是，Shawn Sorrells表示，即便在只固定了5小時(shí)的大腦樣本中，他們也未曾在海馬體找到年輕神經(jīng)元的證據(jù)。

但是，María Llorens-Martín解釋說，他們使用了與神經(jīng)元發(fā)育相關(guān)的國中其他蛋白，以確認(rèn)DCX陽性細(xì)胞是新生細(xì)胞。

María Llorens-Martín指出，這些新生神經(jīng)細(xì)胞的減少出現(xiàn)在阿爾茲海默癥的早期，比淀粉樣斑塊、神經(jīng)纖維纏結(jié)（兩大典型病癥）的出現(xiàn)還早。她認(rèn)為，如果可以刺激患者大腦中這類神經(jīng)元的再生，或許有望治療這一疾病。

參考資料：

1）Debate about birth of new neurons in adult brains extends to Alzheimer’s disease

2）Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults

3）顛覆認(rèn)知！Nature：成年后，大腦海馬體新神經(jīng)元就“停產(chǎn)了”！

4）Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer’s disease

5）More Evidence that Humans Do Appear to Create New Neurons in Old Age

6）New neurons for life? Old people can still make fresh brain cells, study finds