美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）是世界上歷史最悠久和規(guī)模最大的癌癥研究協(xié)會(huì)之一。它于1907年成立，會(huì)員超過3萬名。今年的AACR年會(huì)在美國亞特蘭大舉行。AACR年會(huì)是世界上規(guī)模最大的癌癥研究會(huì)議之一，4月2日，藥明康德的微信團(tuán)隊(duì)將與您分享這一大會(huì)上的最新癌癥研究。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為癌癥治療領(lǐng)域的新突破，已經(jīng)成為治療癌癥的一種主要方法。目前，業(yè)界研究的重點(diǎn)在于如何擴(kuò)展免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效和適用范圍。免疫檢查點(diǎn)抑制劑被人們形象地比喻為“去掉抑制免疫系統(tǒng)的剎車”，然而，對(duì)于很多癌癥患者來說，單單“去掉剎車”還不夠，還需要“踩下油門”，進(jìn)一步激發(fā)免疫系統(tǒng)的免疫反應(yīng)，才能對(duì)癌癥產(chǎn)生攻擊。因此，基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的創(chuàng)新組合療法正在成為這一領(lǐng)域的熱點(diǎn)，下面是在大會(huì)公布的部分行業(yè)最新研究結(jié)果。

Opdivo/抗CD40抗體組合治療胰腺癌效果顯著

Apexigen公司在大會(huì)上宣布了該公司的主打癌癥免疫療法APX005M，與百時(shí)美施貴寶（BMS）的抗PD-1重磅藥Opdivo（nivolumab）聯(lián)用，治療包括轉(zhuǎn)移性胰腺癌和黑色素瘤等多種實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)結(jié)果。APX005M是Apexigen開發(fā)的抗CD40激動(dòng)性抗體。CD40是一種共刺激受體，它對(duì)激活先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)都起到關(guān)鍵性的作用。APX005M可以作為單藥療法或者與其它免疫療法聯(lián)用，激發(fā)免疫系統(tǒng)的多個(gè)部分聯(lián)合攻擊癌癥。

▲APX005M作用機(jī)制（圖片來源：Apexigen公司官網(wǎng)）

在治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的1b期臨床試驗(yàn)中，APX005M與化療聯(lián)用，治療已經(jīng)接受過抗PD-1/PD-L1治療之后疾病仍然進(jìn)展的患者，50%的患者同時(shí)使用nivolumab。中期試驗(yàn)結(jié)果表明，在24名患者中20名患者的腫瘤出現(xiàn)縮小。而且APX005M表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。

Tecentriq組合療法治療三陰性乳腺癌顯示積極療效

羅氏（Roche）公司公布了該公司的抗PD-L1療法Tecentriq（atezolizumab），與ipatasertib和化療（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）相結(jié)合，作為一線療法治療三陰性乳腺癌的1b期臨床試驗(yàn)結(jié)果。Ipatasertib是一款靶向P13K/AKT信號(hào)通路的口服特異性抑制劑，能夠與AKT的三種亞型相結(jié)合。PI3K/AKT信號(hào)通路被認(rèn)為可能是腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生抗性的機(jī)制之一，因此抑制PI3K/AKT信號(hào)通路可能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫療法的抗性。

▲Ipatasertib分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：Ed (Edgar181) [Public domain]）

試驗(yàn)結(jié)果表明，這一組合療法作為一線療法，在不考慮患者PD-L1表達(dá)水平和PIK3CA/AKT1/PTEN基因變異的情況下，達(dá)到73%的客觀緩解率（ORR），患者的中位隨訪時(shí)間達(dá)到6.1個(gè)月。

Keytruda/HDAC抑制劑組合2期臨床結(jié)果積極

Syndax公司公布了該公司的HDAC抑制劑entinostat，與默沙東（MSD）公司的抗PD-1重磅藥Keytruda（pembrolizumab）聯(lián)用，治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的2期臨床結(jié)果。這些患者都已經(jīng)接受過抗PD-1治療并且疾病繼續(xù)進(jìn)展。

Entinostat是一款HDAC抑制劑，HDAC是控制組蛋白乙酰化狀態(tài)的重要蛋白酶。研究表明，阻斷HDAC活性可能抑制骨髓來源的抑制細(xì)胞（MDSC）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的生成。這兩種細(xì)胞都能夠抑制效應(yīng)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。因此，entinostat與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，可能增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的效果。

▲Entinostat作用機(jī)制（圖片來源：Syndax公司官網(wǎng)）

在治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的ENCORE 601試驗(yàn)中，entinostat與Keytruda聯(lián)用在患者中達(dá)到19%的ORR，中位響應(yīng)時(shí)間為13個(gè)月。值得注意的是，這些患者不但接受過PD-1治療，而且其中70%的患者接受過抗CTLA-4療法ipilimumab的治療，并且疾病繼續(xù)惡化。在這些已經(jīng)對(duì)兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生抗性的患者中產(chǎn)生療效殊為不易。

Opdivo/Yervoy組合治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤療效積極

百時(shí)美施貴寶的Opdivo/Yervoy組合療法是將兩款免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的組合療法，它們分別抑制PD-1和CTLA-4免疫檢查點(diǎn)蛋白。

在名為DART的2期臨床試驗(yàn)中，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者接受了這一組合療法的治療。試驗(yàn)結(jié)果表明Opdivo/Yervoy達(dá)到24%的ORR，中位總生存期為11個(gè)月。研究人員表示，對(duì)組合療法產(chǎn)生反應(yīng)的患者均為高級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者，他們的腫瘤可能具有更高的腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB），從而對(duì)這一組合療法更為敏感。

Keytruda組合療法治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌療效積極

Advaxis公司公布了該公司的主打產(chǎn)品ADXS-PSA，作為單藥療法，或與默沙東的抗PD-1重磅藥Keytruda聯(lián)用，治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的1/2期臨床試驗(yàn)結(jié)果。ADXS-PSA是一款基于李斯特菌（Listeria monocytogenes）的免疫療法，它使用經(jīng)過生物工程改造過的減毒李斯特菌作為載體，將PSA抗原直接遞送給抗原呈遞細(xì)胞，從而激發(fā)免疫系統(tǒng)的免疫反應(yīng)。

▲ADXS-PSA作用機(jī)制（圖片來源：Advaxis公司官網(wǎng)）

在名為KEYNOTE-046的臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)接受過多次前期治療的前列腺癌患者接受了ADXS-PSA/Keytruda組合療法的治療。試驗(yàn)結(jié)果表明，接受組合療法的37名患者的中位總生存期達(dá)到21.1個(gè)月。同時(shí)，接受組合療法的患者中，75%的患者表現(xiàn)出針對(duì)PSA的T細(xì)胞反應(yīng)。

默沙東更新Keytruda治療肺癌臨床結(jié)果

默沙東的Keytruda已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)治療一線治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。而在今年的AACR大會(huì)上，該公司公布了Keytruda治療非小細(xì)胞肺癌中非常難治的患者亞群的治療結(jié)果，這些患者屬于晚期非鱗狀NSCLC患者，并且在肝臟或大腦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤。對(duì)這一患者亞群的分析表明，Keytruda與化療聯(lián)用，與化療相比，將患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50%（HR=0.49，95% CI：0.39-0.64， p<0.00001），同時(shí)患者PFS得到顯著改善（HR=0.52，95% CI：0.43-0.64，p<0.00001）。

同時(shí)，在治療經(jīng)過兩次以上前期療法的小細(xì)胞肺癌患者（SCLC）的臨床試驗(yàn)中，Keytruda達(dá)到19.3%的ORR。超過半數(shù)患者的響應(yīng)時(shí)間超過18個(gè)月。

AACR年會(huì)在明后兩天將繼續(xù)舉行，我們期待看到免疫組合療法方面的更多進(jìn)展，也將為您跟蹤報(bào)道大會(huì)的最新動(dòng)態(tài)。敬請(qǐng)關(guān)注。

參考資料：

[1] ADXS-PSA in Combination with KEYTRUDA® Prolonged Survival in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Retrieved April 1, 2019, from https://www.biospace.com/article/releases/adxs-psa-in-combination-with-keytruda-prolonged-survival-in-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer/

[2] AACR: Bristol-Myers Squibb's Opdivo-Yervoy duo provokes response in rare tumors. Retrieved April 1, 2019, from https://www.fiercepharma.com/pharma/aacr-bristol-myers-squibb-s-opdivo-yervoy-duo-provokes-response-rare-tumors

[3] AACR 2019 – Entinostat turns Syndax’s frown upside down. Retrieved April 1, 2019, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/aacr-2019-entinostat-turns-syndaxs-frown-upside-down

[4] AACR: Little Apexigen steals the show with their CD40/Opdivo cocktail as AACR gets underway. Retrieved April 1, 2019, from https://endpts.com/little-apexigen-steals-the-show-with-their-cd40-opdivo-cocktail-as-aacr-gets-underway/

[5] Roche's ipatasertib in combination with Tecentriq and chemotherapy shows promising anti-tumour activity in triple-negative breast cancer in early phase trial. Retrieved April 1, 2019, from https://www.globenewswire.com/news-release/2019/04/01/1790294/0/en/Roche-s-ipatasertib-in-combination-with-Tecentriq-and-chemotherapy-shows-promising-anti-tumour-activity-in-triple-negative-breast-cancer-in-early-phase-trial.html

[6] Apexigen Presents Clinical Data On CD40 Antibody APX005M In Metastatic Melanoma At The AACR Annual Meeting 2019. Retrieved April 1, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/apexigen-presents-clinical-data-on-cd40-antibody-apx005m-in-metastatic-melanoma-at-the-aacr-annual-meeting-2019-300821411.html

[7] Data for Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Across Different Types of Advanced Lung Cancer Presented at AACR Annual Meeting 2019. Retrieved April 1, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190401005392/en/

原標(biāo)題：AACR | 盤點(diǎn)免疫組合療法最新進(jìn)展：除了“去掉剎車”，還要“踩下油門”