正常情況下，人排出的糞便中，有1/3到2/3的固體成分是腸道細(xì)菌。近年來，越來越多的證據(jù)顯示腸道微生物組對人體健康有著重要影響，也有越來越多的科學(xué)研究試圖從糞便中分析腸道菌群的特點(diǎn)，獲知有關(guān)疾病的線索。

本周剛剛在《自然·醫(yī)學(xué)》上在線發(fā)表的最新一批論文里，兩個跨國科學(xué)家團(tuán)隊(duì)就在這一領(lǐng)域做出了新的突破。他們背靠背發(fā)表了兩篇論文，分別從近千份人類糞便樣品中，找出了可以用來預(yù)測結(jié)直腸癌的腸道菌群特征。他們發(fā)現(xiàn)盡管兩項(xiàng)研究采納的數(shù)據(jù)來自歐洲、亞洲、美洲的多個國家，糞便樣本也來自生活在不同環(huán)境、有著不同飲食習(xí)慣的人群，然而腸道微生物組在結(jié)直腸癌發(fā)生時有著一致的特異性變化！

其中一項(xiàng)工作由歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）的科學(xué)家領(lǐng)銜。他們根據(jù)已有的4項(xiàng)結(jié)直腸癌研究和1項(xiàng)新增的研究，對386名結(jié)直腸癌患者和392名腸道健康的對照組受試的糞便樣品開展宏基因組分析，也就是對糞便樣品中整個微生物群體的遺傳物質(zhì)進(jìn)行分析，找出患者腸道菌群有哪些與健康人群有顯著差別。

另一項(xiàng)由意大利Trento大學(xué)Nicola Segata教授主導(dǎo)的工作中，科學(xué)家們從5個公開的數(shù)據(jù)庫和2個新增隊(duì)列中的結(jié)直腸癌患者和健康對照組中獲得了969份糞便樣品，采用鳥槍法宏基因組測序分析，尋找腸道微生物組和結(jié)直腸癌之間的關(guān)系。

以糞便樣本的數(shù)量和人群的多樣化來看，研究人員認(rèn)為，這兩項(xiàng)研究或許稱得上迄今規(guī)模最大的結(jié)直腸癌研究。

▲其中一項(xiàng)研究的薈萃分析，涵蓋了來自中國、美國、歐洲多國的樣本（圖片來源：參考資料[2]）

由于數(shù)據(jù)來自以往多項(xiàng)不同的研究，樣本的獲取方法、儲存條件、DNA抽提方法等都有所不同，兩組科學(xué)家分別設(shè)計了優(yōu)化的統(tǒng)計方法來排除干擾因素。此外，生物信息學(xué)家借助宏基因組操作分類單元（mOTUs），對基因片段與它們所屬的微生物進(jìn)行關(guān)聯(lián)，不需要分離和培養(yǎng)糞便樣品中的細(xì)菌，就可以鑒別和量化樣品中的細(xì)菌種類，獲得對腸道微生物群的全面認(rèn)識。

盡管具體采用的方法不同，兩個研究團(tuán)隊(duì)殊途同歸，分別鑒定出了在結(jié)直腸癌患者的腸道菌群中豐度明顯高于健康腸道的細(xì)菌物種和菌株，可以作為與結(jié)直腸癌相關(guān)的生物標(biāo)志物。Trento大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)從中選出了16種差異最為顯著的細(xì)菌，該研究的第一作者Thomas博士說：“希望以此為基礎(chǔ)開發(fā)一種簡單的診斷工具，無需對整個微生物群測序，同時又具有必要的精確度。”

▲意大利Trento大學(xué)的Nicola Segata教授（左數(shù)第10個）與其研究團(tuán)隊(duì)（圖片來源：University of Trento，拍攝者：Alessio Coser）

兩項(xiàng)研究結(jié)果為結(jié)直腸癌的發(fā)生提供了新的見解。他們發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌患者的腸道內(nèi)，除了過去已知與腸道疾病有關(guān)聯(lián)的幾種細(xì)菌外，還有一種名為具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）的細(xì)菌非常豐富，然而這種細(xì)菌通常生活在口腔的某些區(qū)域。

過去人們曾認(rèn)為胃液的強(qiáng)酸性會阻止口腔中的這些細(xì)菌遷移到腸道，現(xiàn)在看來卻并非如此。這個結(jié)果也提示我們，控制口腔細(xì)菌的傳播，或許也是調(diào)節(jié)腸道菌群的一個重要途徑。

除了找出定植在結(jié)直腸癌患者腸道內(nèi)的細(xì)菌種類與健康腸道有哪些顯著差異外，研究團(tuán)隊(duì)通過多個數(shù)據(jù)庫的訓(xùn)練，采用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)建立了預(yù)測模型，找出可以用于預(yù)測結(jié)直腸癌發(fā)生的微生物代謝特征。

▲腸道微生物表達(dá)膽堿代謝相關(guān)的酶的基因豐度在結(jié)直腸癌患者中更高（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員對原始宏基因組的匯總分析顯示，結(jié)直腸癌的發(fā)生與微生物一種降解膽堿相關(guān)的基因有關(guān)。在結(jié)直腸癌患者的糞便樣品中，研究人員發(fā)現(xiàn)微生物的膽堿三甲酰胺酶（cutC-lyase）基因大量存在，這種基因表達(dá)的酶與膽堿的代謝有關(guān)。膽堿是肉類等食物中含有的一種營養(yǎng)物質(zhì)，腸道內(nèi)某些細(xì)菌種類會將膽堿轉(zhuǎn)變?yōu)榭赡軐θ梭w不利的代謝產(chǎn)物。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步說明，腸道微生物群與高脂飲食之間可能存在致癌聯(lián)系。

最新全國范圍的癌癥調(diào)查顯示，結(jié)直腸癌已是我國第三高發(fā)惡性腫瘤，且是第五大導(dǎo)致死亡的惡性腫瘤。目前，腸鏡篩查是控制結(jié)直腸風(fēng)險最靠譜的做法。如果在這兩項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上，未來通過糞便樣品檢查腸道微生物學(xué)特征就可以預(yù)測結(jié)直腸癌的發(fā)生，那么既可以減少人們篩查時的痛苦，也有望獲得早發(fā)現(xiàn)早治療的機(jī)會。

參考資料

[1] Andrew Maltez Thomas et al., (2019) Metagenomic analysis of colorectal cancer datasets identifies cross-cohort microbial diagnostic signatures and a link with choline degradation. Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-019-0405-7

[2] Jakob Wirbel et al., (2019) Meta-analysis of fecal metagenomes reveals global microbial signatures that are specific for colorectal cancer. Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-019-0406-6

[3] Intestinal bacteria can be used to predict occurrence of colorectal cancer. Retrieved Apr. 2, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-04/fda-ibc040119.php

[4] Global microbial signatures for colorectal cancer established. Retrieved Apr. 2, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-04/udt-gms032919.php

原標(biāo)題：同日兩篇《自然·醫(yī)學(xué)》：大便里至少1/3是細(xì)菌，它們和癌癥有啥關(guān)系？