在一項(xiàng)新的研究中，來自美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員發(fā)現(xiàn)兩種蛋白起著門衛(wèi)的作用，抑制對慢性感染作出的潛在危及生命的免疫反應(yīng)。這兩種蛋白---轉(zhuǎn)錄因子SIX1和SIX2---激活胎兒發(fā)育所需的細(xì)胞通路，隨后經(jīng)切換后起著新的作用：它們在成體免疫系統(tǒng)細(xì)胞中抑制這些細(xì)胞通路。相關(guān)研究結(jié)果于2019年3月20日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“A NIK–SIX signalling axis controls inflammation by targeted silencing of non-canonical NF-κB”。

圖片來自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1041-6。

論文通訊作者、德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心微生物學(xué)教授Neal Alto博士說，“這項(xiàng)研究對在諸如敗血性休克（septic shock）之類的情形中限制與不受控制的炎癥相關(guān)的組織損傷所需的分子組分提供了新的見解，并揭示癌細(xì)胞在腫瘤發(fā)生過程中如何可能抑制先天免疫系統(tǒng)。”

轉(zhuǎn)錄因子與DNA的特定區(qū)域結(jié)合，從而讓基因開啟（激活它們）或關(guān)閉（抑制它們）。Alto博士說，“令人吃驚的發(fā)現(xiàn)之一是，對于組織和器官發(fā)育必不可少的轉(zhuǎn)錄激活因子已被重新用作免疫系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)錄抑制因子。雖然轉(zhuǎn)錄因子可在生命的各個階段以不同方式被使用，但從胎兒中的轉(zhuǎn)錄激活因子轉(zhuǎn)換為成體免疫細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄抑制因子是很少發(fā)生的。”

他補(bǔ)充道，這項(xiàng)研究為控制炎癥提供了一條新途徑，這對于開發(fā)新藥可能非常重要。它也可能解釋了癌細(xì)胞如何產(chǎn)生化療耐藥性。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)這兩種蛋白當(dāng)與參與炎癥的基因結(jié)合時表現(xiàn)出抑制活性。具體而言，SIX1和SIX2似乎會抑制身體的免疫反應(yīng)，從而阻止與一種潛在危及生命的稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine storm）的癥狀相關(guān)的損傷，其中這種癥狀能夠在慢性炎性疾病中發(fā)生。他解釋道，“當(dāng)身體的免疫細(xì)胞和激活因子（細(xì)胞因子）對諸如流感病毒之類的健康威脅作出過度反應(yīng)時，細(xì)胞因子風(fēng)暴就會發(fā)生。”

對轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在接觸可引起細(xì)胞因子風(fēng)暴的革蘭氏陰性細(xì)菌釋放的毒素后，成年時的SIX1表達(dá)讓這些小鼠幾乎完全從中恢復(fù)過來。這兩種SIX蛋白似乎抑制了所謂的非經(jīng)典NF-κB通路反應(yīng)，其中，非經(jīng)典NF-κB通路有助于淋巴器官發(fā)育、免疫系統(tǒng)中產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞成熟和骨細(xì)胞發(fā)育。在成年時，這種相同的通路參與身體的免疫防御。

Alto博士說，這些最初著重關(guān)注細(xì)菌和病毒的研究也揭示了癌細(xì)胞對藥物治療產(chǎn)生抵抗性的機(jī)制。

在一系列實(shí)驗(yàn)中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)來自治療抵抗性非小細(xì)胞肺癌患者的癌細(xì)胞表達(dá)高水平的SIX1和SIX2蛋白。他們使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)移除產(chǎn)生這兩種蛋白的基因，這使得這些癌細(xì)胞對一類有前途的稱為SMAC模擬物的藥物明顯更敏感。

Alto博士說，“總之，我們證實(shí)SIX家族轉(zhuǎn)錄因子可起著作為免疫門衛(wèi)的作用，調(diào)節(jié)炎性基因的活性以響應(yīng)非經(jīng)典NF-κB通路激活。這些研究結(jié)果表明破壞這種通路可能對包括癌癥在內(nèi)的人類疾病的發(fā)病機(jī)制產(chǎn)生重要影響。”

參考資料：Zixu Liu et al. A NIK–SIX signalling axis controls inflammation by targeted silencing of non-canonical NF-κB. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1041-6.