盡管當前的HIV療法能夠成功控制病毒的活動性感染，但HIV能在組織儲存庫（包括巨噬細胞）中長久存活，而這很顯然是一個持久性的問題；近日一項刊登在國際雜志PNAS上的研究報告中，來自康乃爾大學的科學家們通過研究找到了一個攻擊HIV的新方向，其或能在不影響機體健康細胞的情況下，有選擇性地清除HIV病毒儲存庫細胞。

圖片來源：NIAID

文章中，研究者描述了名為SAF的遺傳調(diào)節(jié)子如何幫助HIV感染的巨噬細胞免于細胞死亡的，當阻斷感染HIV的細胞中SAF的功能時，研究者發(fā)現(xiàn)，這些病毒儲存庫細胞會自我破壞，研究者對這些細胞死亡的特異性感到非常驚訝，只有受感染的細胞會發(fā)生死亡，而處于相同劑量及相同療法的旁觀者細胞則不會完全死亡。

當巨噬細胞幫助抵御機體特定病原體時，其就會為HIV提供完美的隱蔽場所，有些研究者認為，這些被感染的巨噬細胞就是持久性HIV感染的病毒庫，當前的HIV藥物對活動性感染的治療效果較好，但組織中的病毒儲存庫卻是真正的問題所在，這些病毒儲存庫或許還會對當前所有的療法產(chǎn)生耐藥性。

這項研究中，研究人員想通過研究調(diào)查哪些細胞機制能夠幫助維持受感染的巨噬細胞存活，隨后他們將注意力轉(zhuǎn)移到了對長鏈非編碼RNAs (lncRNAs)進行研究，這類遺傳編碼元件能幫助開啟或關閉基因表達，但并不會直接翻譯為蛋白質(zhì)；研究者非常感興趣研究lncRNAs，因為其是細胞通路的主要調(diào)節(jié)子，而且并未對HIV感染進行系統(tǒng)性地研究。研究人員對三類不同的人類巨噬細胞中90個具有特性的lncRNAs進行篩選研究，這三類巨噬細胞包括健康細胞、HIV感染細胞、旁觀者細胞（bystander cells），旁觀者細胞是暴露于HIV但并未受到感染的細胞。

研究者發(fā)現(xiàn)，在HIV感染的巨噬細胞中，名為SAF的lncRNA明顯被上調(diào)了，而且此前研究結(jié)果表明，SAF能抑制細胞凋亡；因此研究者推測，SAF或能保護HIV感染的巨噬細胞免于死亡。為了證實這一猜測，研究者利用siRNA（小型感染RNA）阻斷了SAF的功能，siRNA能選擇性地降解RNAs（比如SAF），隨后研究者在上述三類細胞中沉默了SAF的表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HIV感染的細胞會突然發(fā)生自我毀滅，而健康細胞和旁觀者細胞則并不會受到影響。

研究者Russell說道，當細胞被HIV感染時，病毒就會改變細胞中l(wèi)ncRNAs的表達，這或許就能幫助解釋為何暴露了HIV但并未感染病毒的旁觀者細胞為何不會出現(xiàn)相同的效應；本文研究結(jié)果或能為開發(fā)新型HIV療法提供新的視角，即選擇性對破壞持續(xù)性感染的細胞。下一步研究者計劃進行藥物篩選，選擇出能驅(qū)動HIV感染細胞進入程序性細胞死亡環(huán)節(jié)的特殊化合物，研究人員將會從尋找SAF抑制劑開始，同時也尋找能選擇性清除HIV病毒儲存庫細胞的特殊分子。

原始出處：Saikat Boliar, David W. Gludish, Kondwani C. Jambo, et al. Inhibition of the lncRNA SAF drives activation of apoptotic effector caspases in HIV-1–infected human macrophages, PNAS (2019). doi:10.1073/pnas.1818662116