作者：覓苓

基于天然產(chǎn)物的藥物開(kāi)發(fā)一直是藥物開(kāi)發(fā)的重中之重。有統(tǒng)計(jì)顯示，F(xiàn)DA歷年批準(zhǔn)的臨床新藥中，超過(guò)一半來(lái)自天然產(chǎn)物或其衍生物。由天然產(chǎn)物藥物，也滋生了天然產(chǎn)物提取分離、全合成、結(jié)構(gòu)修飾、活性評(píng)價(jià)、臨床研究等眾多藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域。如果把天然產(chǎn)物本身看作是大自然的鬼斧神工，那么，這些天然產(chǎn)物最后成藥則結(jié)合了人類的巧工智慧，這些藥物都是大自然與人類智慧的結(jié)晶。

圖一 天然產(chǎn)物開(kāi)發(fā)策略

如圖一所示，按照藥物的開(kāi)發(fā)策略來(lái)看，可將天然產(chǎn)物的藥物開(kāi)發(fā)分為兩條主線：一是分離提取得到的活性天然產(chǎn)物直接成為先導(dǎo)藥物分子，然后通過(guò)優(yōu)化評(píng)價(jià)進(jìn)入臨床；另一條則是構(gòu)效關(guān)系評(píng)價(jià)、修飾、簡(jiǎn)化，或者以天然產(chǎn)物為靈感構(gòu)建化學(xué)分子，并通過(guò)生物活性評(píng)價(jià)獲得先導(dǎo)藥物分子，然后通過(guò)優(yōu)化評(píng)價(jià)進(jìn)入臨床。

圖二 天然產(chǎn)物簡(jiǎn)化策略

當(dāng)然，天然產(chǎn)物的藥物開(kāi)發(fā)中，由于其本身存在的諸多問(wèn)題，限制了其藥物開(kāi)發(fā)，這些問(wèn)題包括：1.天然含量低，難以保障市場(chǎng)需求；2.結(jié)構(gòu)復(fù)雜，全合成、半合成非常困難；3。本身雖然具有治療活性，但毒副作用大，限制了其使用；4.跨膜滲透、體內(nèi)藥效、藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)不佳等。這些問(wèn)題也正是很多天然產(chǎn)物藥物開(kāi)發(fā)的瓶頸所在。

由此，基于構(gòu)效關(guān)系分析的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化在天然產(chǎn)物藥物開(kāi)發(fā)中顯得尤為重要。簡(jiǎn)化后的結(jié)構(gòu)往往容易通過(guò)全合成、半合成等技術(shù)得到，保障了后續(xù)市場(chǎng)的需求。如圖二所示，根據(jù)天然產(chǎn)物作用靶點(diǎn)的知（know）與不知（unknow）可將天然產(chǎn)物的簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)分為兩種：一是在天然產(chǎn)物作用靶點(diǎn)已知的情況下，往往可以根據(jù)靶點(diǎn)的特點(diǎn)，對(duì)天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)整，保留天然產(chǎn)物中與靶點(diǎn)的作用部分，剔除不必要的片段結(jié)構(gòu)；二是在天然產(chǎn)物作用靶點(diǎn)未知的情況下，往往需要通過(guò)系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系分析，然后對(duì)片段結(jié)構(gòu)進(jìn)行保留與剔除。如此，在保證藥物分子活性、減少藥物副作用的前提下，使得藥物分子的結(jié)構(gòu)更加簡(jiǎn)化，易于大量通過(guò)合成等手段獲得。

圖三 嗎啡（morphine）結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化過(guò)程

基于天然產(chǎn)物的簡(jiǎn)化成藥中，嗎啡衍生物作為鎮(zhèn)痛藥物的開(kāi)發(fā)一個(gè)典型的例子。如圖三所示，嗎啡本身是一個(gè)復(fù)雜的五個(gè)稠環(huán)結(jié)構(gòu)分子，是一個(gè)μ-阿片受體激動(dòng)劑（Ki=1.8 nM）。在簡(jiǎn)化研究中，研究人員通過(guò)去除E環(huán)，得到了新型藥物分子levorphanol、Butorphanol；去除C環(huán)、E環(huán)得到了新型藥物分子phenazocine、pentazocine和fluopentazocine；去除B環(huán)、C環(huán)、E環(huán)得到了新型藥物分子pethidine、α-prodine和fentanyl；去除B環(huán)、C環(huán)、D環(huán)以及E環(huán)得到了Methadone。

由上可見(jiàn)，結(jié)構(gòu)復(fù)雜的嗎啡最后通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾得到了只保留一個(gè)環(huán)（A環(huán)）的藥物分子Methadone，也就是我們熟知的鎮(zhèn)痛藥物美沙酮，該藥物分子與嗎啡相比，具有作用時(shí)間較長(zhǎng)、不易產(chǎn)生耐受性、藥物依賴性低的特點(diǎn)，不但保證了鎮(zhèn)痛作用，還大大降低了原有藥物成癮的作用。由此，復(fù)雜天然產(chǎn)物簡(jiǎn)化成藥在藥物開(kāi)發(fā)中的作用可見(jiàn)一斑。當(dāng)然，像嗎啡這樣通過(guò)簡(jiǎn)化策略成藥的例子還有很多，并且，隨著我們對(duì)復(fù)雜天然產(chǎn)物簡(jiǎn)化成藥的理解不斷深入，未來(lái)定還會(huì)有越來(lái)越多的成功案例，讓我們拭目以待。

參考文獻(xiàn)：

Structural Simplification of Natural Products，Chem. Rev.，2019.