當(dāng)前，肝癌幾乎沒(méi)有可用的治療選擇。一種參與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的酶可能成為治療肝癌的新型藥物靶點(diǎn)。在一項(xiàng)新的研究中，西班國(guó)立心血管病研究中心（CNIC）的Guadalupe Sabio及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)作為p38激酶的四種類型之一的p38γ蛋白對(duì)肝細(xì)胞的細(xì)胞分裂起始至關(guān)重要。這表明“p38γ可能是肝癌的一種有用的治療靶點(diǎn)”，Sabio說(shuō)，“我們?nèi)缃裾陂_(kāi)發(fā)這種蛋白的抑制劑來(lái)測(cè)試這種癌癥。”相關(guān)研究結(jié)果于2019年4月10日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“p38γ is essential for cell cycle progression and liver tumorigenesis”。

圖片來(lái)自CNIC。

2017年西班牙國(guó)家癌癥發(fā)病率數(shù)據(jù)顯示，每年大約有5862人檢測(cè)到肝癌（4252名男性和1610名女性），這使得它成為男性中第七大最常見(jiàn)的癌癥，女性中第十七大最常見(jiàn)的癌癥。與歐盟的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)相一致的是，西班牙的男性肝癌發(fā)病率為12/100000，西班牙的女性肝癌發(fā)病率為3.5/100000。

Sabio對(duì)p38蛋白家族有著長(zhǎng)期的興趣，這些蛋白在遭受應(yīng)激的細(xì)胞中被激活。如今，在這項(xiàng)新的研究中，她的研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)p38γ在肝臟的細(xì)胞分裂起始中發(fā)揮著重要的作用。

“p38激酶家族的四個(gè)成員是如此相似以至于它們起初似乎具有重疊或冗余的功能”，Sabio說(shuō)，“但是，由于與西班牙赫羅納大學(xué)的Silvia Osuna和西班牙國(guó)家腫瘤研究中心（CNIO）的研究人員的合作，對(duì)它們的三維結(jié)構(gòu)的詳細(xì)分析顯示，這四個(gè)成員中的p38γ也與另一個(gè)稱為CDK的蛋白家族有著密切的相似之處。眾所周知，這些蛋白是細(xì)胞分裂和細(xì)胞周期的的調(diào)節(jié)因子，并且在癌癥產(chǎn)生中發(fā)揮著重要的作用。”

在研究與CDK的這種相似性的實(shí)驗(yàn)室研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)CDK2抑制劑也降低了p38γ的活性。他們還發(fā)現(xiàn)p38γ和CDK2均作用于一種在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中起著重要作用的腫瘤抑制蛋白。

為了測(cè)試p38γ是否參與細(xì)胞分裂，論文第一作者AntoniaTomás-Loba在缺乏這種酶的小鼠中研究了化學(xué)誘導(dǎo)肝癌的結(jié)果。研究結(jié)果真地是很有希望的：“在缺乏p38γ或用阻斷它的活性的抑制劑進(jìn)行治療的小鼠中，肝細(xì)胞癌的產(chǎn)生減慢了”，Tomás-Loba說(shuō)。

Sabio說(shuō)，這些結(jié)果“可能適用于人類肝癌患者”。確實(shí)，與西班牙薩拉曼卡大學(xué)的研究人員一起開(kāi)展的研究表明p38γ的含量隨著肝纖維化的產(chǎn)生而增加。肝纖維化先于肝癌出現(xiàn)，在肝癌患者中更多地產(chǎn)生。這些結(jié)果表明在未來(lái)，人們有可能利用特異性靶向p38γ的藥物治療這類癌癥。靶向p38γ的優(yōu)點(diǎn)在于這種酶似乎控制著應(yīng)對(duì)應(yīng)激的細(xì)胞周期起始，因此抑制這一過(guò)程將不會(huì)影響不斷增殖的組織，比如腸內(nèi)膜或毛囊。

參考資料：Antonia Tomás Loba et al. p38γ is essential for cell cycle progression and liver tumorigenesis. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1112-8.

原標(biāo)題：Nature：發(fā)現(xiàn)p38γ是肝癌的一個(gè)新的治療靶標(biāo)