就像僅適應(yīng)環(huán)境才能生存下來(lái)的生物一樣，癌癥為了應(yīng)對(duì)其獨(dú)特的生存環(huán)境，也會(huì)動(dòng)態(tài)地生長(zhǎng)和進(jìn)化，為生存而競(jìng)爭(zhēng)。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自TRACERx聯(lián)盟的研究人員（下稱(chēng)TRACERx團(tuán)隊(duì)）正在以前所未有的細(xì)節(jié)分析肺癌是如何進(jìn)化的。他們通過(guò)追蹤850名患上肺癌最常見(jiàn)形式的患者來(lái)做到這一點(diǎn)。不過(guò)，他們知道僅著重關(guān)注腫瘤是不夠的。他們也探究了腫瘤生長(zhǎng)所在的環(huán)境。這意味著要密切關(guān)注癌癥的最大天敵之一---免疫系統(tǒng)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年3月28日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Neoantigen-directed immune escape in lung cancer evolution”。

顯微鏡觀察下的肺癌細(xì)胞。圖片來(lái)自LRI EM Unit。

作為T(mén)RACERx團(tuán)隊(duì)的聯(lián)合負(fù)責(zé)人，Nicky McGranahan博士說(shuō)道，“我們真正在做的是試圖了解免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤進(jìn)化的影響。”

在這項(xiàng)新的研究中，TRACERx團(tuán)隊(duì)揭示了隨著肺癌的產(chǎn)生，免疫系統(tǒng)對(duì)肺癌的影響到底有多大。

破解腫瘤進(jìn)化

我們的免疫系統(tǒng)的工作是尋找潛在的威脅，包括癌癥。它是腫瘤周?chē)h(huán)境的一個(gè)重要組成部分，對(duì)腫瘤施加壓力使得它只有適應(yīng)才能生存下來(lái)。因此，理解這種環(huán)境對(duì)破解腫瘤進(jìn)化至關(guān)重要。

在這項(xiàng)新的研究中，TRACERx團(tuán)隊(duì)分析了從尚未接受治療的88例早期肺癌中采集的樣本。除了觀察腫瘤細(xì)胞中的DNA變化之外，他們還研究了每個(gè)腫瘤細(xì)胞讀取了多少遺傳密碼。當(dāng)DNA被讀取時(shí)，部分遺傳密碼經(jīng)轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)生RNA分子，他們隨后就追蹤和測(cè)量這些RNA分子。

最終，他們研究了每個(gè)樣本中腫瘤細(xì)胞周?chē)沫h(huán)境，計(jì)算了每個(gè)腫瘤區(qū)域中存在的免疫細(xì)胞數(shù)量。他們正在研究具有大量免疫細(xì)胞活性的腫瘤區(qū)域和具有較少免疫細(xì)胞的腫瘤區(qū)域是否具有不同的適應(yīng)性。

細(xì)胞水平下的捉迷藏游戲

領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)新研究的Rachel Rosenthal博士說(shuō)，“我們?cè)敿?xì)描述了我們認(rèn)為在這些腫瘤中發(fā)生的許多不同的免疫逃避機(jī)制。其中的一些機(jī)制之前未被描述過(guò)。”

TRACERx團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞用于逃避免疫系統(tǒng)的一系列不同策略。這些策略包括更持久的解決方案---比如刪除可能向免疫系統(tǒng)發(fā)出信號(hào)的缺陷性DNA片段，也包括更為臨時(shí)的策略。

TRACERx團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的新策略之一是更為臨時(shí)的修復(fù)。一些癌細(xì)胞阻止部分DNA被讀取。通過(guò)這樣做，癌細(xì)胞暫時(shí)地停止產(chǎn)生位于它們表面上的發(fā)生變化的分子，這意味著免疫細(xì)胞可能從癌細(xì)胞附近飛掠而過(guò)，而沒(méi)有發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。

不過(guò)，也許最有趣的發(fā)現(xiàn)是在腫瘤的哪些地方使用這些不同的策略。

科學(xué)家們已發(fā)現(xiàn)并非所有的腫瘤環(huán)境都是一樣的。有些腫瘤環(huán)境充滿(mǎn)了免疫細(xì)胞，而在其他的腫瘤環(huán)境中，免疫細(xì)胞看起來(lái)非常稀少。還有那些位于這兩個(gè)極端---充滿(mǎn)著免疫細(xì)胞的“熱”區(qū)域和具有相對(duì)較少免疫參與的“冷”區(qū)域---之間的腫瘤環(huán)境。

TRACERx團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)化出的策略上的差異取決于腫瘤中存在的免疫細(xì)胞。充滿(mǎn)著免疫細(xì)胞的腫瘤部分似乎采用臨時(shí)策略來(lái)避免惹上麻煩---包括阻止某些DNA片段被讀取。然而，具有相對(duì)較少免疫參與的腫瘤部分進(jìn)化出更持久的解決方案。

這有助于構(gòu)建腫瘤如何適應(yīng)周?chē)h(huán)境的圖像。對(duì)于McGranahan和Rosenthal來(lái)說(shuō)，這開(kāi)始解決關(guān)于免疫系統(tǒng)如何促進(jìn)癌癥進(jìn)化的古老爭(zhēng)論。

McGranahan說(shuō)，“這是這個(gè)領(lǐng)域一直存在爭(zhēng)議的問(wèn)題---免疫系統(tǒng)在這些處于早期階段的未經(jīng)治療的腫瘤中發(fā)揮積極作用的程度。我們的數(shù)據(jù)表明大多數(shù)腫瘤可能一度都很‘熱’，而且它們正在采用方法來(lái)逃避免疫系統(tǒng)。”

展望未來(lái)

TRACERx團(tuán)隊(duì)如今可以更清楚地了解肺癌與免疫系統(tǒng)之間錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系。他們從探險(xiǎn)中走出來(lái)，心里想著未來(lái)的方向。

McGranahan說(shuō)道，“積極的一面是免疫系統(tǒng)肯定是活躍的，或者過(guò)去一直很活躍。因此，即使在我們僅能識(shí)別'冷'腫瘤區(qū)域的情況下，也有可能重新激活免疫系統(tǒng)。”

這可能是癌癥細(xì)胞為逃避免疫系統(tǒng)而發(fā)生的臨時(shí)變化。不過(guò)，人們還需要開(kāi)展更多的研究。

“這是我們能夠通過(guò)治療加以改變的東西。這是一段很長(zhǎng)的路要走，但至少它表明腫瘤采取了各種措施來(lái)逃避免疫系統(tǒng)，其中的一些措施可能是可靶向的。”

參考資料：

Rachel Rosenthal et al. Neoantigen-directed immune escape in lung cancer evolution. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1032-7.

原標(biāo)題：Nature：免疫系統(tǒng)攻擊生長(zhǎng)中的肺癌，迫使它們通過(guò)進(jìn)化才能生存下來(lái)