大多數(shù)慢性粒細(xì)胞白血病患者可以用酪氨酸激酶抑制劑治療。這些藥物非常有效，可以產(chǎn)生深度緩解并延長(zhǎng)生存。然而，這些患者體內(nèi)仍存在靜息的白血病干細(xì)胞，因此他們必須繼續(xù)使用抑制劑治療以維持緩解。這些“休眠細(xì)胞”是在骨髓的微環(huán)境中保持靜止的白血病干細(xì)胞。骨髓是一種特殊的解剖位置，已知它能維持正常的造血干細(xì)胞(所有血細(xì)胞的前體)。然而，白血病干細(xì)胞在慢性髓性白血病中的維持作用尚不清楚。

圖片來(lái)源：Cell Stem Cell

在發(fā)表在《Cell Stem Cell》雜志上的一項(xiàng)研究中，美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校(University of Alabama at Birmingham)的Ravi Bhatia博士及其同事與蘇黎世大學(xué)(University of Zurich)和大阪大學(xué)(Osaka University)的合作者描述了特定骨髓細(xì)胞特異性表達(dá)的一種特殊細(xì)胞因子如何控制這些耐治療白血病干細(xì)胞的靜息。這個(gè)趨化因子為CXCL12，表達(dá)趨化因子的骨髓細(xì)胞為間充質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞。此前已知間充質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞有助于維持正常的干細(xì)胞。

“接受酪氨酸激酶抑制劑治療的患者中，長(zhǎng)期處于休眠狀態(tài)的原始白血病干細(xì)胞是治療慢性粒細(xì)胞白血病的主要障礙。” Bhatia 說(shuō)道。“這項(xiàng)工作確定了負(fù)責(zé)使白血病干細(xì)胞保持靜止和耐治療狀態(tài)的特定間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞，并表明靶向這些相互作用可以激活白血病干細(xì)胞，使它們對(duì)治療敏感，從而增強(qiáng)清除癌細(xì)胞的能力。” Bhatia是UAB醫(yī)學(xué)教授、血液學(xué)和腫瘤學(xué)系主任以及UAB O'Neal綜合癌癥中心副主任。

CXCL12在骨髓中表達(dá)，控制造血干細(xì)胞的維持。已知骨髓中有四種細(xì)胞大量產(chǎn)生CXCL12。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，Bhatia和他的同事使分別每種細(xì)胞產(chǎn)生CXCL12的基因缺失，然后研究每種缺失如何影響白血病干細(xì)胞的調(diào)控。他們發(fā)現(xiàn)，從間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞中刪除CXCL12，而不從其他三種表達(dá)CXCL12的骨髓微環(huán)境細(xì)胞類型中刪除CXCL12，會(huì)促進(jìn)白血病的發(fā)展，降低小鼠的存活率。這些結(jié)果與慢性骨髓性白血病干細(xì)胞的細(xì)胞周期增加和擴(kuò)增有關(guān)。然而，循環(huán)白血病干細(xì)胞對(duì)酪氨酸激酶治療變得敏感，導(dǎo)致它們的消除增加。

骨髓成像研究顯示，重組的基質(zhì)細(xì)胞在骨髓的離散區(qū)域與白血病干細(xì)胞共同定位。當(dāng)CXCL12缺失時(shí)，這些間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞和白血病干細(xì)胞的共定位區(qū)域消失了，這進(jìn)一步支持了CXCL12表達(dá)在維持白血病干細(xì)胞龕位中的重要性。

Bhatia說(shuō):“這些結(jié)果表明，表達(dá)CXCL12的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞作為特定的調(diào)控區(qū)域發(fā)揮作用，在骨髓中維持靜止、耐治療的白血病干細(xì)胞。”與間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞相比，骨髓微環(huán)境內(nèi)皮細(xì)胞CXCL12表達(dá)的缺失導(dǎo)致慢性骨髓性白血病干細(xì)胞數(shù)量減少，延長(zhǎng)了小鼠的存活率。

這表明表達(dá)CXCL12的內(nèi)皮細(xì)胞有助于維持白血病干細(xì)胞。因此，具有間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞和表達(dá)CXCL12的內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞區(qū)域?qū)Π籽「杉?xì)胞具有明顯不同的調(diào)控作用。

參考資料：

Puneet Agarwal et al, Mesenchymal Niche-Specific Expression of Cxcl12 Controls Quiescence of Treatment-Resistant Leukemia Stem Cells, Cell Stem Cell (2019).DOI: 10.1016/j.stem.2019.02.018

原標(biāo)題：Cell Stem Cell：揭示維持白血病干細(xì)胞新機(jī)制！有望徹底打擊癌干細(xì)胞