黑色素瘤是一種惡性皮膚癌，但近年來科學(xué)家們開發(fā)的新型靶向性療法改善了很多患者的診斷和治療，但很不幸的是，由于黑色素瘤的耐藥性和腫瘤復(fù)發(fā)，很多患者的積極性預(yù)后往往并不會持續(xù)太久；近日，一項刊登在Cancer Research 雜志上的研究報告中，來自莫非特癌癥研究中心的科學(xué)家們通過研究闡明了黑色素瘤對一種常用于靶向作用BRAF蛋白及其信號通路的常見藥物產(chǎn)生耐藥性的分子機制。

研究者在黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)了一種最常見的遺傳突變，即BRAF基因的改變，BRAF突變在大約50%的黑色素瘤中都存在，其會增加黑色素瘤細胞的增殖和存活；目前研究者開發(fā)出了多種靶向BRAF的藥物，而且在黑色素瘤進展過程中，名為MEK的下游基因也會與BRAF基因相互協(xié)作；這些靶向性藥物常常會顯著改善患者的預(yù)后，然而很多患者常常也會產(chǎn)生藥物耐受性。

這項研究中，研究人員在實驗室對細胞系和小鼠模型進行了一系列實驗來闡明黑色素瘤對常見藥物產(chǎn)生耐藥性的分子機制，他們發(fā)現(xiàn)，對BRAF抑制劑耐受的黑色素瘤細胞往往會與經(jīng)歷壓力誘導(dǎo)因子（諸如紫外輻射和缺氧）的細胞一樣經(jīng)歷一種相類似的反應(yīng)機制，在每一種狀況下，細胞都會增加組蛋白脫乙酰基酶8（HDAC8）的表達。HDACs是一種特殊蛋白，其能調(diào)節(jié)細胞內(nèi)其它蛋白的表達水平和活性，在癌細胞中其通常處于被解除控制的狀態(tài)，目前靶向作用HDACs的多種藥物已經(jīng)被FDA批準用于多種類型癌癥的治療。

這項研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)，HDAC8能刺激AP-1轉(zhuǎn)錄因子的活性，隨后就會增加參與細胞運動和侵襲的基因的表達水平。Keiran Smalley博士說道，我們的研究首次發(fā)現(xiàn)證據(jù)闡明，HDAC8的活性能夠增加以對多樣性的細胞壓力產(chǎn)生反應(yīng)，從而開會開啟與黑色素瘤細胞生存活力增加相關(guān)的轉(zhuǎn)錄程序；HDAC8和黑色素瘤細胞藥物耐受性之間的關(guān)聯(lián)或許能幫助研究人員開發(fā)靶向作用HDACs的新型藥物，這或許有望克服黑色素瘤細胞對BRAF抑制劑的耐受性。此外，研究者對小鼠模型進行了相關(guān)實驗發(fā)現(xiàn)，HDAC和BRAF抑制劑聯(lián)合療法相比單一療法而言能更有效地抑制腫瘤的生長和進展。

最后研究者表示，后期他們希望能夠進行進行臨床試驗來闡明HDAC抑制劑在抑制黑色素瘤藥物耐受性上的潛力，同時本文研究結(jié)果或許也有望幫助研究人員開發(fā)更具選擇性的HDAC8抑制劑，使其作為一種新型藥物來抑制黑色素瘤的轉(zhuǎn)移和耐藥性發(fā)生。

原始出處：Michael F. Emmons, Fernanda Faião-Flores, Ritin Sharma, et al. HDAC8 regulates a stress response pathway in melanoma to mediate escape from BRAF inhibitor therapy, Cancer Research (2019). DOI:10.1158/0008-5472.CAN-19-0040

原標題：Cancer Res：鑒別出黑色素瘤對BRAF抑制劑療法產(chǎn)生耐藥性的分子機制