5月4日至10日，在賓夕法尼亞州費(fèi)城召開(kāi)的第71屆美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)（AAN）年會(huì)上，羅氏集團(tuán)重磅發(fā)布了多項(xiàng)針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物最新研究數(shù)據(jù)，包括脊髓性肌萎縮癥（SMA），視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD），亨廷頓舞蹈?。℉D），阿茲海默?。ˋD），多發(fā)性硬化癥（MS）和杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD），全面展示了羅氏在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域強(qiáng)大的產(chǎn)品管線(xiàn)，以及對(duì)該領(lǐng)域持續(xù)的研發(fā)投入。

羅氏首席醫(yī)學(xué)官兼全球產(chǎn)品開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人Sandra Horning博士表示：“SMA、HD和NMOSD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病亟需治療方案，這意味著每一項(xiàng)研發(fā)都是向前邁出的一大步。我們不斷投入，專(zhuān)注研究和合作，致力于為這些嚴(yán)重降低生活質(zhì)量的疾病開(kāi)發(fā)新的治療方案。我們很高興在今年的AAN年會(huì)中能為更好地認(rèn)識(shí)疾病和臨床進(jìn)展做出貢獻(xiàn)，幫助受這些飽受疾病困擾的患者和家庭。”

脊髓性肌萎縮癥（SMA）

SMA是一種嚴(yán)重的進(jìn)行性神經(jīng)肌肉遺傳疾病。SMA患者的體力及行走、進(jìn)食或呼吸能力會(huì)顯著降低或喪失，甚至出現(xiàn)死亡的風(fēng)險(xiǎn)[1]。該疾病為最常見(jiàn)的罕見(jiàn)疾病之一，也是導(dǎo)致嬰兒死亡的最常見(jiàn)遺傳疾病，在嬰兒中的發(fā)病率為1/11,000 [2]。Risdiplam為一種用于治療SMA的試驗(yàn)用口服運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活2（SMN2）剪接修飾劑，旨在增加和維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和全身SMN蛋白的水平[3]。

AAN上披露了risdiplam兩項(xiàng)關(guān)鍵性研究FIREFISH和SUNFISH的最新數(shù)據(jù)。FIREFISH第1部分劑量探索研究結(jié)果顯示，在接受risdiplam選定劑量治療超過(guò)12個(gè)月的1型脊髓性肌萎縮癥（SMA）嬰兒中，41.2%嬰兒能夠無(wú)支撐獨(dú)坐至少5秒（據(jù)貝利嬰幼兒發(fā)育量表第3版粗大運(yùn)動(dòng)分項(xiàng)評(píng)估），據(jù)Hammersmith嬰兒神經(jīng)學(xué)檢查模塊2（HINE-2）的評(píng)估， 64.7%嬰兒能夠獨(dú)坐（伴或不伴支撐），52.9%的嬰兒實(shí)現(xiàn)頭部的垂直控制。最終，1名（5.9%）嬰兒在第12個(gè)月時(shí)間點(diǎn)實(shí)現(xiàn)了站立（支撐體重）的里程碑[4]。88.2%嬰兒持續(xù)無(wú)事件生存[5]。另一項(xiàng)關(guān)鍵性研究SUNFISH覆蓋廣泛的2型和3型SMA患者，患者年齡分布2-25歲，且包括無(wú)法獨(dú)坐患者和重度脊柱側(cè)彎患者。最新數(shù)據(jù)顯示在SUNFISH第1部分劑量探索研究中risdiplam治療安全[6]。且據(jù)既往數(shù)據(jù)顯示，71%的2-11歲患者和42%的12-25歲患者運(yùn)動(dòng)功能（由MFM32量表評(píng)分）相對(duì)基線(xiàn)至少提高3分(指所有至第12個(gè)月的訪視期間完成評(píng)估的患者)[6]。 目前羅氏針對(duì)Risdiplam有多項(xiàng)臨床研究在進(jìn)行和計(jì)劃中，覆蓋從癥狀前新生兒至60歲SMA患者，也納入了既往經(jīng)治患者。

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）

NMOSD是一種罕見(jiàn)的、終生受累、致殘性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病，損害視神經(jīng)和脊髓，導(dǎo)致失明、肌無(wú)力和癱瘓[7，8]。對(duì)于NMOSD，當(dāng)前尚無(wú)獲批的治療。

Satralizumab是一種新機(jī)制的人源化IgG2抗人白細(xì)胞介素-6（IL-6）受體的中和單克隆抗體[9]，可以選擇性抑制IL-6的炎癥效應(yīng)。IL-6是一種體內(nèi)免疫細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白，在NMOSD患者的炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可誘發(fā)不可預(yù)測(cè)的重度復(fù)發(fā)[10]。

羅氏集團(tuán)在AAN上報(bào)告了satralizumab關(guān)鍵性III期SakuraSky研究(聯(lián)合治療)和SAkuraStar研究（單藥治療）的數(shù)據(jù)。SAkuraSky研究數(shù)據(jù)表明在NMOSD患者（包括AQP4-IgG陽(yáng)性/陰性患者）中，satralizumab聯(lián)合基線(xiàn)治療（免疫抑制劑和/或糖皮質(zhì)激素）可使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低62%（相較安慰劑聯(lián)合基線(xiàn)治療）。亞組分析表明satralizumab+基線(xiàn)治療（免疫抑制劑和/或糖皮質(zhì)激素）較之安慰劑組可以使AQP4-IgG血清陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低79%。SAkuraStar研究則對(duì)satralizumb單藥治療與安慰劑作了對(duì)比，該研究達(dá)到了其主要終點(diǎn)，數(shù)據(jù)將在后續(xù)研究會(huì)議上披露。

根據(jù)該兩項(xiàng)關(guān)鍵性研究的積極數(shù)據(jù)，satralizumab聯(lián)合或單藥使用，均能有效治療廣泛的NMOSD患者人群（包括12歲以上青少年）。

亨廷頓舞蹈?。℉D）

HD是一種毀滅性、罕見(jiàn)的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，可導(dǎo)致大腦中神經(jīng)細(xì)胞死亡，嚴(yán)重影響了患者的日常功能（如運(yùn)動(dòng)和思維功能）。有關(guān)HD的新型治療的需求極為迫切。盡管已有藥物能夠緩解多項(xiàng)HD相關(guān)癥狀，但目前尚無(wú)藥物能夠緩解或治愈該疾病。

RG6042（之前稱(chēng)為Ionis HTT-Rx）是一種反義寡核苷酸（ASO），能有效減少突變亨廷頓蛋白（HTT），而該特異性的毒性蛋白是HD發(fā)病的根本因素。RG6042是該療法中首個(gè)進(jìn)入關(guān)鍵性研究的藥物，被美國(guó)FDA和歐洲EMA指定為治療HD患者的孤兒藥，有望成為該疾病領(lǐng)域的第一個(gè)疾病修飾治療藥物。

AAN期間，羅氏集團(tuán)報(bào)告了支持RG6042劑量選擇的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）模型研究的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括正在進(jìn)行中的I/IIa期RG6042研究的擴(kuò)展研究的9個(gè)月初步數(shù)據(jù)。據(jù)此，羅氏已在今年3月對(duì)研究方案進(jìn)行了調(diào)整，改為評(píng)價(jià)RG6042每2個(gè)月1次或每4個(gè)月1次給藥相較安慰劑的潛在獲益。有關(guān)RG6042的初始I/IIa期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)已發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》5月刊。同時(shí)，羅氏也在大會(huì)上做了以下HD相關(guān)報(bào)告：1. 使用智能手機(jī)APP采集新型的數(shù)字生物標(biāo)記物，評(píng)估患者認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)癥狀水平的可行性；2 .HD混合統(tǒng)一評(píng)定量表（cUHDRS）評(píng)分的臨床有意義的改變與患者功能水平之間的相關(guān)性。

阿爾茨海默?。ˋD）

羅氏集團(tuán)承諾持續(xù)致力于改善阿爾茨海默?。ˋD）的診斷和治療方式，并努力為飽受疾病困擾的患者及其家庭、照料者的生活帶來(lái)改變。羅氏目前正在繼續(xù)gantenerumab的III期GRADUATE試驗(yàn)以及涉及家族性AD的DIAN-TU研究。同時(shí)在研的抗τ分子的兩項(xiàng)II期研究也已開(kāi)啟，包括針對(duì)伴有AD（前驅(qū)期至輕度）的患者開(kāi)展的II期TAURIEL試驗(yàn)。

根據(jù)羅氏在AAN發(fā)布的gantenerumab SCarletRoAD和Marguerite RoAD開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展研究的數(shù)據(jù)和安全性研究結(jié)果顯示，伴或不伴ARIA-E的阿爾茨海默?。ˋD）患者腦內(nèi)淀粉樣蛋白持續(xù)大量減少。

羅氏在今年3月宣布終止另一個(gè)在研AD藥物crenezumab的兩項(xiàng)關(guān)鍵性III期研究。在本次大會(huì)上，羅氏表示將繼續(xù)在阿爾茨海默病預(yù)防項(xiàng)目（API）中對(duì)crenezumab進(jìn)行研究，該研究的受試個(gè)體攜帶常染色體顯性突變，存在出現(xiàn)家族性AD（fAD）的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，羅氏也在繼續(xù)探索AD新的診斷方案（如基于腦脊液的測(cè)試以及基于血漿的測(cè)試）和疾病監(jiān)測(cè)方案。

此外，羅氏還在AAN上分享了神經(jīng)領(lǐng)域的一些其他藥物的數(shù)據(jù)。來(lái)自O(shè)crevus®（ocrelizumab）治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化（RMS）和原發(fā)性進(jìn)展性多發(fā)性硬化（PPMS）的一項(xiàng)新的數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明，較高Ocrevus®暴露量和較低的B細(xì)胞水平對(duì)控制殘疾進(jìn)展非常重要，Ocrevus®早期治療能夠降低永久性殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。而另一項(xiàng)圍繞杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）的在研藥物抗肌肉生長(zhǎng)抑制素adnectin RG6206 Ib/II期研究結(jié)果證實(shí)了RG6206的安全性，在72周治療期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致退出研究的藥物相關(guān)安全性問(wèn)題。

參考文獻(xiàn)：

1. Spinal Muscular Atrophy UK. What is spinal muscular atrophy?Available from: http://www.smasupportuk.org.uk/what-is-spinal-muscular-atrophy.Accessed March 2019.

2. Cure SMA. About SMA. 2018. Available from: http://www.curesma.org/sma/about-sma/.Accessed March 2019.

3. Ratni H et al. Discovery of risdiplam, a selective survivalmotor neuron-2 (SMN2) gene splicing modifier for the treatment of spinalmuscular atrophy (SMA). J Med Chem. 2018;61:6501-17.

4. Baranello G et al.FIREFISH Part 1: 1-Year Results on MotorFunction in Babies with Type 1 SMA. S25.003. Presented at 71st American Academyof Neurology Annual Meeting, Philadelphia, Pennsylvania, 4-10 May 2019.

5. Servais L et al. FIREFISH Part 1: Survival, Ventilation andSwallowing Ability in Babies with Type 1 SMA Receiving Risdiplam (RG7916).S25.008. Presented at 71st American Academy of Neurology Annual Meeting,Philadelphia, Pennsylvania, 4-10 May 2019.

6. Mercuri E. Update from SUNFISH Part 1: Safety, Tolerability andPK/PD from the Dose-Finding Study, Including Exploratory Efficacy Data inPatients with Type 2 or 3 Spinal Muscular Atrophy (SMA) Treated with Risdiplam(RG7916). S25.007. Presented at 71st American Academy of Neurology AnnualMeeting, Philadelphia, Pennsylvania, 4-10 May 2019.

7. Oh J, Levy M. Neurol Res Int 2012;2012:460825.

8. Papadopoulos MC, Bennett JL, Verkman AS. Nat Rev Neurol2014;10:493-506.

9. Reichert JM. MAbs 2017;9:167-81.

10.Garbers C, Heink S, Korn T, Rose-JohnS. Nat Rev Drug Discov 2018;17:395-412.

（原文有刪減）