默克與輝瑞近日聯(lián)合宣布，美國FDA已批準PD-L1腫瘤免疫療法Bavencio（avelumab）一個新的適應癥，即聯(lián)合靶向抗癌藥Inlyta（axitinib）一線治療晚期腎細胞癌（RCC）患者。此次批準使Bavencio成為作為組合療法一部分治療晚期RCC的首個抗PD-L1療法，同時觸發(fā)了輝瑞向默克支付一筆3500萬歐元的里程碑付款。目前，該組合療法也正在接受歐盟和日本監(jiān)管機構的審查。

此次批準是基于III期臨床研究JAVELIN Renal 101的積極數(shù)據(jù)。這是一項隨機（1:1）、多中心、開放標簽研究，共入組886例既往未接受治療的晚期RCC患者，評估Bavencio+Inlyta用于一線治療的療效和安全性，并與RCC一線治療標準護理藥物Sutent（sunitinib）進行對比。

結果顯示，在意向性治療（ITT）患者群體中，與Sutent治療組相比，聯(lián)合治療組無進展生存期（PFS）顯著延長5個多月（中位PFS：13.8個月[95%CI:11.1-NE] vs 8.4個月[95%CI:6.9-11.1]）、疾病進展或死亡風險顯著降低31%（HR=0.69[95%CI:0.56-0.84]，雙邊檢驗p=0.0002）、客觀緩解率提高一倍（ORR：51.4%[95%CI:46.6-56.1] vs 25.7%[95%CI:21.7-30.0]）。ITT群體包括無論PD-L1表達水平如何的患者以及橫跨IMDC（國際轉移性腎細胞癌數(shù)據(jù)庫）預后風險組的患者（IMDC風險標準：良好21%、中等62%、差16%）。

隨訪19個月后，中位總生存期（OS）主要終點數(shù)據(jù)尚未成熟，ITT群體中有27%患者死亡，研究正繼續(xù)按計劃進行。安全性方面，最常見的不良反應（≥20%）為腹瀉、疲勞、高血壓、肌肉骨骼疼痛、惡心、粘膜炎、掌跖紅覺障礙、發(fā)聲困難、食欲下降、甲狀腺功能減退、皮疹、肝毒性、咳嗽、呼吸困難、腹痛和頭痛。聯(lián)合治療組有35%的患者發(fā)生嚴重不良反應，且主要不良心血管事件發(fā)生率較高。

該研究的首席調查員、美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心臨床腫瘤學主任Robert J. Motzer表示，“我們一直希望能夠有新的有效治療方案來繼續(xù)改善晚期RCC患者的預后。Bavencio+Inlyta組合療法獲得FDA批準，可以為晚期RCC患者提供由PD-L1免疫療法與VEGFR TKI進行聯(lián)合用藥的一線治療方案，與當前的標準護理藥物Sutent相比，新的方案可顯著降低疾病進展或死亡風險，并使治療應答率提高一倍。”

三大免疫組合療法獲批 競爭升級

RCC是最常見的腎癌類型，約占腎癌病例的90%。據(jù)估計，約20-30%的RCC患者在首次診斷時已處于晚期，約30%的早期RCC患者接受治療后病情會繼續(xù)進展為轉移性癌癥，約50%的晚期RCC患者在一線治療后沒有繼續(xù)接受額外治療。轉移性RCC患者的5年生存率僅為12%。該領域對可延緩病情進展并具有可接受安全性的一線療法存在顯著的未滿足醫(yī)療需求。

除了Bavencio+Inlyta組合療法外，F(xiàn)DA批準了2款包含免疫療法的一線組合治療方案：

2018年4月，百時美施貴寶Opdivo+Yervoy免疫組合（OY）獲準，一線治療中危、高危晚期RCC患者；

2019年4月，默沙東Keytruda+Inlyta組合獲批，一線治療晚期RCC，包括低、中、高危患者。

Bavencio、Opdivo、Keytruda均屬于PD-(L)1免疫療法，在RCC中，PD-L1的表達可能抑制機體針對腫瘤細胞的免疫應答；此外，RCC也是一類高度血管性腫瘤，血管內皮生長因子（VEGF）在其中起著關鍵作用。這也是Bavencio+Inlyta與Keytruda+Inlyta的用藥機制。

此次批準，對默克/輝瑞而言是個大好消息。近年來，Bavencio臨床項目推進一直不順，卵巢癌多個III期研究失敗，二線治療非小細胞肺癌、三線治療胃癌III期研究也接連失敗，一系列的挫敗使Bavencio在腫瘤免疫治療領域地位艱難。從另一方面來說，與已獲批的轉移性默克爾細胞癌以及二線治療尿路上皮癌適應癥相比，一線治療晚期RCC是一個更龐大的市場，僅在美國每年就有超過7萬新病例，這為Bavencio提供了更大的成長空間。

不過Bavencio在RCC一線治療領域面臨的壓力也不小。目前，OY組合正在迅速取代Sutent和Exelixis公司Cabometyx等傳統(tǒng)TKI成為美國市場晚期RCC的一線護理標準，但OY組合限用于中、高危RCC患者，在預后良好的低危RCC患者中療效并不及Sutent。因此，Bavencio+Inlyta組合在低、中、高危RCC患者中具有一致療效是優(yōu)勢。但該組合又同時面臨著Keytruda+Inlyta的競爭，這兩種組合的機制相同、在關鍵III期研究中療效相似，在IMDC風險標準評價的低、中、高?；颊邅喗M及PD-L1表達水平評價的PD-L1陽性和陰性患者亞組中也具有一致的療效。這也意味著，在占領市場方面，Bavencio+Inlyta必將面臨一場惡戰(zhàn)。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

參考來源：

1、FDA APPROVES BAVENCIO® (AVELUMAB) PLUS INLYTA® (AXITINIB) COMBINATION FOR PATIENTS WITH ADVANCED RENAL CELL CARCINOMA

2、Merck and Pfizer’s Bavencio approved for renal cell carcinoma

3、Merck claims key FDA okay for Bavencio in kidney cancer

4、Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma

5、KEYTRUDA® (pembrolizumab) in Combination with Inlyta® (axitinib) Reduced Risk of Death by Nearly Half Compared to Sunitinib as First-Line Treatment for Advanced Renal Cell Carcinoma (RCC)

6、U.S. Food and Drug Administration Approves Opdivo® (nivolumab) + Yervoy® (ipilimumab) Combination as First-Line Treatment for Patients with Intermediate- and Poor-Risk Advanced Renal Cell Carcinoma