根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）的統(tǒng)計(jì)，2017年全世界已有4.25億糖尿病成人患者。作為糖尿病大國(guó)，中國(guó)的患者人數(shù)占全世界總數(shù)的1/4！科學(xué)家們正在積極應(yīng)對(duì)這一巨大挑戰(zhàn)。

最近，加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的顧臻教授與合作者研發(fā)了一款名為“i-胰島素”的新型胰島素，皮下注射后可與細(xì)胞結(jié)合，隨血糖變化智能控釋。動(dòng)物模型上的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，注入這種智能胰島素，可以讓小鼠血糖保持正常水平長(zhǎng)達(dá)10小時(shí)以上，有效防范低血糖風(fēng)險(xiǎn)。這一成果目前正在進(jìn)行臨床前評(píng)估，有望革新胰島素治療方案。相關(guān)研究?jī)?nèi)容剛剛發(fā)表于最新一期的《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）。

胰島素是胰腺內(nèi)胰島細(xì)胞分泌的一種天然激素，可以幫助身體降低血糖。對(duì)于糖尿病患者來(lái)說(shuō)，無(wú)論是1型（自身無(wú)法產(chǎn)生胰島素）還是2型（無(wú)法對(duì)正常水平胰島素做出反應(yīng)），長(zhǎng)期注射胰島素往往是必不可少的治療手段。

然而，用胰島素控制血糖有個(gè)難點(diǎn)。當(dāng)劑量出現(xiàn)偏差，可能會(huì)有低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致癲癇、昏迷、甚至死亡的后果。因此，糖尿病患者在注射胰島素的同時(shí)，需要堅(jiān)持不懈地自我監(jiān)控血糖水平，比如使用血糖儀或埋植身體的持續(xù)血糖測(cè)量?jī)x，校正注射劑量；日常飲食還要盡量做到定時(shí)、定量，避免血糖水平出現(xiàn)大的波動(dòng)。

生物工程學(xué)家顧臻教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)一直致力于技術(shù)創(chuàng)新，以幫助患者獲得更方便、更可靠的療法。過(guò)去幾年里，他們用可隨血糖響應(yīng)而釋放胰島素的材料設(shè)計(jì)了“智能胰島素貼片”（Smart Insulin Patch），讓患者減少注射的痛苦。此外，他們開(kāi)發(fā)了可以模擬胰島β細(xì)胞功能的人造細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)胰島素遞送。這次，研究團(tuán)隊(duì)直接修飾胰島素結(jié)構(gòu)，開(kāi)發(fā)的i-胰島素旨在減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

要知道為什么能實(shí)現(xiàn)這一目的，需要先了解下普通的胰島素如何降低血糖。在與細(xì)胞表面的胰島素受體結(jié)合后，胰島素會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)一種叫做葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Glut）的分子往細(xì)胞膜上輸送。當(dāng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來(lái)到細(xì)胞表面，就能將血液中的葡萄糖分子“轉(zhuǎn)運(yùn)”到細(xì)胞內(nèi)。

如果說(shuō)普通胰島素就像一把“鑰匙”，打開(kāi)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞的大門(mén)，那么合成的i-胰島素，“好比一把能調(diào)控葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞的智能鑰匙，它能隨血糖響應(yīng)。”顧臻教授介紹。

研究團(tuán)隊(duì)在普通胰島素的基礎(chǔ)上，連上了一個(gè)可以將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白“堵住”的小分子。并且，這種抑制劑可以受到i-胰島素和血糖濃度的共同調(diào)節(jié)，動(dòng)態(tài)地與部分葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相結(jié)合。

具體來(lái)說(shuō)，當(dāng)血糖濃度快速上升時(shí)，比如吃完飯后，i-胰島素可以與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分開(kāi)，并與胰島素受體結(jié)合，幫助打開(kāi)細(xì)胞上供葡萄糖進(jìn)入的門(mén)，幫助血糖恢復(fù)到正常水平。而在血糖恢復(fù)正常后，借助抑制分子，i-胰島素可以阻止過(guò)多的糖分子進(jìn)入細(xì)胞。

▲i-胰島素作用機(jī)理示意圖（圖片來(lái)源：PNAS）

為了進(jìn)一步評(píng)估i-胰島素智能調(diào)控的潛力，研究團(tuán)隊(duì)將它注射進(jìn)1型糖尿病小鼠體內(nèi)。這些小鼠因缺乏胰島β細(xì)胞而展現(xiàn)出糖尿病癥狀。皮下注射一針i-胰島素后，這些小鼠的血糖水平在長(zhǎng)達(dá)10小時(shí)的時(shí)間內(nèi)保持正常。更重要的是，在注射第一針后的3小時(shí)注射第二針，在不發(fā)生低血糖的同時(shí)，可進(jìn)一步延長(zhǎng)血糖處于正常水平的時(shí)間。

“下一步，我們需要在動(dòng)物身上，對(duì)修飾過(guò)的i-胰島素的生物相容性進(jìn)行系統(tǒng)性的研究，然后考慮是否進(jìn)行臨床試驗(yàn)。” 該研究的共同作者、北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校糖尿病研究中心主任John Buse教授說(shuō)， “如果該類(lèi)藥物將來(lái)獲得成功，那么將是胰島素治療史上激動(dòng)人心的進(jìn)展之一。”

“通過(guò)拓展、優(yōu)化該胰島素修飾物的結(jié)構(gòu)，有望進(jìn)一步提升其響應(yīng)能力以及延長(zhǎng)其在體內(nèi)的作用時(shí)間，把智能與長(zhǎng)效很好結(jié)合。” 顧臻教授說(shuō)。

▲i-胰島素可灌裝于微針貼片，整合成 “智能胰島素貼片“（圖片來(lái)源：PNAS）

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)按計(jì)劃還將結(jié)合此前的創(chuàng)新技術(shù)，繼續(xù)開(kāi)發(fā)i-胰島素，制成更方便使用的透皮微針貼片或口服膠囊。

我們祝賀顧臻教授團(tuán)隊(duì)再創(chuàng)佳績(jī)，也期待智能胰島素能早日進(jìn)入臨床，為全球糖尿病患者帶來(lái)福音！

參考資料

[1] Jinqiang Wang et al., (2019) Glucose transporter inhibitor-conjugated insulin mitigates hypoglycemia. Proceedings of the National Academy of Sciences. Doi: 10.1073/pnas.1901967116

[2] Zhaowei Chen et al., (2017) Synthetic beta cells for fusion-mediated dynamic insulin secretion. Nature Chemical Biology. Doi: 10.1038/nchembio.2511